Skuteczność interleukiny-2 w potrójnie ujemnym raku piersi

Rak piersi jest główną przyczyną zgonów kobiet związanych z nowotworami. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) jest podtypem raka piersi opartym na immunohistochemii, w którym brakuje ekspresji receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronowego (PR) i ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu-2 (HER2). Wiadomo, że nieproporcjonalnie dotyka młodsze kobiety i kobiety pochodzenia afrykańskiego. TNBC stanowią około 15-20% wszystkich nowo zdiagnozowanych raków piersi. W porównaniu z innymi podtypami raka piersi, w tym rakiem wrażliwym na hormony, TNBC wiąże się z wysokim ryzykiem przerzutów odległych i wiąże się z krótszym przeżyciem wolnym od choroby i całkowitym. Ponieważ TNBC nie wykazują ekspresji ER, PR i HER-2, terapie celowane są nieskuteczne. Immunoterapia stała się ważną strategią leczenia TNBC. Tradycyjnie rak piersi był uważany za „zimnego” raka, ale choroba jest wysoce niejednorodna, a TNBC wydaje się być bardziej immunogenny (tj. 'gorący'). W porównaniu z innymi postaciami choroby, TNBC wiąże się z większym obciążeniem mutacjami, limfocytami naciekającymi guz (TIL) i ekspresją PD-L1. Ta ostatnia wiąże się z odpowiedzią na immunoterapię. Rzeczywiście, systemowa immunoterapia jest obecnie zatwierdzona jako terapia pierwszego rzutu dla przerzutowego i nieoperacyjnego PD-L1-dodatniego TNBC. Immunoterapia ogólnoustrojowa może również zwiększać częstość występowania całkowitej odpowiedzi patologicznej po leczeniu neoadiuwantowym we wczesnym stadium TNBC, chociaż wpływ na przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite jest mniej wyraźny. Poprawę całkowitej odpowiedzi patologicznej porównuje się z rzadkimi, ale zagrażającymi życiu immunologicznymi skutkami ubocznymi immunoterapii, w tym niewydolnością nadnerczy, zapaleniem płuc powodującym zatrzymanie oddychania i zespołem dysfunkcji wielonarządowej.

Interleukina-2 jest jednym z pierwszych środków immunomodulujących, które zostały zatwierdzone do leczenia raka, w tym raka nerkowokomórkowego i czerniaka. Cytokina odgrywa ważną rolę w utrzymaniu regulatorowych komórek T CD4+ i różnicowaniu komórek T CD4+ w różne podzbiory. Promuje również cytotoksyczność limfocytów T CD8+ i komórek NK oraz moduluje różnicowanie limfocytów T w odpowiedzi na prezentację antygenu. Systemowo IL-2 jest ograniczona krótkim okresem półtrwania i znaczną toksycznością. Doogniskowa iniekcja IL-2 eliminuje niepożądane toksyczności II/III stopnia i często ciężkie skutki uboczne terapii, jednocześnie osiągając wysokie dawki IL-2 w miejscu guza. Najczęstszym działaniem niepożądanym IL-2 podawanej doogniskowo jest stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia i łagodne objawy grypopodobne, w tym zmęczenie i nudności. Rzadko pacjenci mogą odczuwać niską gorączkę lub ból głowy, które można łatwo kontrolować za pomocą leków dostępnych bez recepty. W wielu badaniach opisano zastosowanie IL-2 podawanej do zmian chorobowych w leczeniu czerniaka przejściowego. W tej populacji pacjentów IL-2 podana do zmiany chorobowej powoduje trwałą całkowitą odpowiedź. Opublikowano znacznie mniej na temat jego stosowania w innych nowotworach, takich jak rak piersi. Istnieją jednak dowody na poziomie opisów przypadków, które sugerują, że IL-2 podawana do zmian chorobowych może wywoływać patologiczną całkowitą odpowiedź w przerzutowym/nieoperacyjnym TNBC.

Niniejsze badanie rozważa znaczny zakres, jaki pozostaje do poprawy wyników dla kobiet z TNBC. Niniejsze badanie ma na celu wykorzystanie rosnącej liczby dowodów na poparcie immunomodulacji w leczeniu TNBC, jednocześnie badając inną i mniej toksyczną drogę podawania (tj. intralesional w przeciwieństwie do systemowych). W oknie możliwości między czasem wstępnej konsultacji chirurgicznej a planowaną salą operacyjną dla pacjentów przystępujących do operacji z góry, niniejsze badanie proponuje zapewnienie IL-2 w obrębie zmiany chorobowej z natychmiastową oceną patologiczną.

Ten projekt „okna możliwości” zapewni nam możliwość przeprowadzenia badania pilotażowego w celu oceny skuteczności immunoterapii doogniskowej (np. IL-2) we wczesnym stadium TNBC jako dobrze tolerowana interwencja niskiego ryzyka z możliwością poprawy wyników bez toksyczności leczenia systemowego. W miarę jak immunoterapia ogólnoustrojowa przechodzi od leczenia przerzutowego do leczenia adiuwantowego i jest coraz częściej stosowana we wcześniejszych stadiach choroby, coraz trudniej uzasadnić uzasadnienie dla terapii systemowej z ogólnoustrojowymi skutkami ubocznymi w leczeniu choroby miejscowej. Badanie to ma na celu podważenie poglądu, że jedyna skuteczna immunoterapia w leczeniu TNBC jest ogólnoustrojowa i być może podawanie lokalne może wywołać odpowiedź immunologiczną potrzebną do wpłynięcia na znaczącą odpowiedź patologiczną.