Gennemførlighed og indvirkning af genomisk profilering af flydende biopsi på behandlingspatienter med metastatisk prostatacancer i Spanien (SOLTI-2102) (HOPE-PROSTATE)

HOPE PROSTATE - SOLTI-2102 er et nationalt, prospektivt klinisk praksisstudie i den virkelige verden for patienter diagnosticeret med metastatisk prostatacancer (mPC), som er ved at modtage, eller modtage eller afsluttet behandling for fremskreden sygdom under standard kliniske praksisforhold, uanset af hvor de modtager deres lægehjælp (akademikere vs samfundspraksis).

Patienterne vil lede deres egen inklusion og deltagelse og selv levere opfølgningsdata i undersøgelsen gennem et digitalt værktøj, der vil guide dem i hvert trin af rejsen. Det digitale værktøj vil indsamle generelle patientkarakteristika og demografiske data, informeret samtykke, sygdomskarakteristika, diagnostiske værktøjer anvendt langs deres onkologiske historie, prøveindsamlingsdatoer (for væv, blod og spyt), genetik og tumormutationer, behandlingshistorie, patientens forventninger og opfattelser med hensyn til processen med at gennemgå genomisk tumortestning og erfaring fra kliniske forsøg fra patienter, der lever med mPC. Når patienter involverer deres læger, vil de desuden modtage meddelelser fra platformen med molekylære rapporter og en invitation til at deltage i undersøgelsens periodiske Molecular Advisory Boards (MAB).

Undersøgelsen vil være i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og retningslinjer for god klinisk praksis og gældende lovkrav. Godkendelse af undersøgelsesprotokollen vil ske fra en uafhængig etisk komité (IEC).

Patienter vil anmode om at deltage i HOPE-PROSTATE gennem undersøgelsens hjemmeside, og en personlig session i det digitale værktøj vil blive oprettet. Derefter:

• I et kort inklusionsspørgeskema vil patienter introducere nogle demografiske og medicinske data, og hvis de er tilgængelige, medicinske rapporter.
• En medicinsk monitor vil validere, at inklusions- og eksklusionskriterierne er opfyldt, og vil kontakte patienter for at forklare undersøgelsesprocedurerne, målene og besvare spørgsmål.
• Efter validering vil patienter blive kontaktet via det digitale værktøj for at give deres informerede samtykke eller alternativt på papir (på et lokalt partnerlaboratorium).
• Efter validering af informeret samtykke vil det digitale værktøj informere dem om de trin, de skal følge for at fortsætte med deres patientrejse.
• Patienterne vil udfylde et kort spørgeskema for at vurdere deres forventninger før test med hensyn til forventede implikationer af test og motivation til at gennemgå test.
• Før resultater opnås, vil patienter blive bedt om at udfylde et mere omfattende spørgeskema om deres sygehistorie for at bruge det på mødet i Molecular Advisory Board (MAB).

Et informationsbrev vil blive sendt til alle patienter, som skal videresendes til deres behandlende læge for at være opmærksom på HOPE-PROSTATE-undersøgelsens mål. Desuden vil behandlende læger efter patientens samtykke blive inviteret til at blive registreret i en database for at være opmærksom på testfremskridt, modtage molekylære resultater og deltage i den periodiske MAB.

Ved inklusion vil patienter via det digitale værktøj blive instrueret i at deltage i det nærmeste lokale partnerlaboratorium for at udføre den nødvendige blodprøvetagning på et passende tidspunkt. Derudover vil der blive udleveret et brev med anmodning om den seneste tumorvævsprøve på hans hospital; vi forventer at indsamle tumorvævsprøver fra mindst 80 inkluderede patienter.

På partnerens lokale laboratorium:

• Patienten kan have mulighed for at underskrive papirundersøgelsen Informed Consent Form, hvis digital signatur ikke er mulig.
• Blodprøver vil blive indsamlet (på tidspunktet for sygdomsprogression).
• Patienterne vil aflevere deres tumorblokke, som tidligere er indsamlet fra de lokale hospitaler. Samtidig vil der blive udtaget en spytprøve.

På tidspunktet for dokumenteret sygdomsprogression og før påbegyndelse af en efterfølgende behandlingslinje, vil patienterne blive bedt om at kontakte SOLTI for at organisere deres blodprøveopsamling på det nærmeste mødested i partnerlaboratoriet. Prøven vil blive sendt til GuardantHealths centrale laboratorium i Redwood City, Californien. En anden blodprøve fra samme ekstraktion vil blive sendt til undersøgelsens centrale laboratorium på Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) til supplerende analyser.

Selvom vi forventer, at de fleste mPC-patienter vil deltage i undersøgelsen i kastrationsresistente omgivelser, planlægger vi en undergruppeanalyse blandt patienter, der deltager i undersøgelsen ved første diagnose af metastatisk, hormonnaiv sygdom. Patienter med metastatisk hormon-naiv sygdom vil blive inkluderet, hvis blodprøven kan udtages inden for 4 uger fra starten af ​​behandlingen med luteiniserende hormonfrigørende hormonantagonist (LHRHa), selvom prøven ideelt set bør tages selv før LHRHa-initiering. Efter at have indskrevet 30 hormonnaive sygdomspatienter, vil vi udføre en gennemførlighedsanalyse baseret på den cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) påvisningsrate (i betragtning af en forventet påvisningsrate over 80%). Hvis denne tilgang er mulig, vil undergruppen af ​​patienter med metastatisk hormon-naiv sygdom fortsætte med at rekruttere op til et maksimum på 100 patienter.

Prøver vil gennemgå plasma-baseret Next Generation Sequencing panel ved hjælp af "GuardantOMNI" paneltesten, som er et diagnostisk system baseret på sekventering af 500 gener, samt bestemmelse af biomarkører, der inkluderer mikrosatellitinstabilitet (MSI), tumoral mutationsbyrde (TMB) ) og Homolog Recombination Deficiency (HRD) score. Molekylære rapporter vil blive genereret og sendt til patientens læge (hvis involveret), derefter vil disse data blive diskuteret på MAB og en MAB rapport med molekylær datafortolkning og en terapeutisk anbefaling (hvis der er nogen) vil blive sendt til patienten.

I visse populationer af særlig interesse vil en gentagen ctDNA-analyse på et senere tidspunkt blive overvejet efter MAB-evalueringen:

• Patienter med ændringer i BRCA-genet eller HRD-vejene, som har gennemgået testen før målrettet behandling og udvikler sekundær resistens over for PARP-hæmmere.
• Patienter, der har gennemgået ctDNA forud for eksponering for både docetaxel og androgenreceptor-målrettede midler (ARTA) (SoC Treatments), vil blive inviteret til at blive testet igen efter progression til disse SoC-midler for at bestemme muligheden for at opdage nye terapeutiske mål.

Mindst 80 tumorvævsprøver fra arkivkernebiopsier eller kirurgiske prøver, fortrinsvis metastaserende, vil gennemgå genomisk karakterisering. Prøver vil blive sendt af deltagende patienter eller gennem behandlende institutioner efter patientens anmodning.

Formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) blokke vil blive vurderet ved VHIO af en patolog, og H&E-objektglas vil blive digitaliseret. Prøver med tilstrækkeligt tumorindhold vil gennemgå DNA-ekstraktion, kvantificering og kvalitetskontrol. Det opnåede DNA vil blive opdelt til to downstream-applikationer:

1. Alle prøver vil gennemgå målrettet sekventering ved hjælp af et tidligere valideret capture-baseret panel, herunder >400 gener (mutationer, kopinummerændringer, TMB) på VHIO-laboratorier, og en genomisk rapport vil blive genereret.
2. For de prøver med tilstrækkelig DNA-kvalitet og -kvantitet efter at have afsluttet den undersøgelsesrelaterede målrettede sekventering, vil resterende DNA blive brugt til retrospektiv hel exom eller hel-genom sekventering (WGS) analyse ved hjælp af modificerede protokoller optimeret til FFPE prøver til eksplorativ sammenlignende analyse.

Patienter vil altid have mulighed for at få deres behandlende læge involveret i deres undersøgelsesdeltagelse på et hvilket som helst tidspunkt på rejsen, hvilket vil blive anbefalet af sponsoren. Læger vil blive opfordret til at registrere sig i en database for at informere dem mest effektivt. De vil modtage de genererede molekylære rapporter og vil blive inviteret til at deltage i de periodiske MAB periodiske møder. Når patientcasen fremlægges, får de mulighed for det. Der vil blive givet et informativt brev til alle patienter, så de kan dele det med deres læger på tidspunktet for optagelsen.

Udover undersøgelsen i sig selv, vil HOPE PROSTATE-SOLTI-2102 uddannelsesprogram for sundhedspersonale (HCP) fokusere på læger, der behandler mPC, selvom deres patienter deltager eller ej i undersøgelsesdelen af ​​undersøgelsen. De to vigtigste uddannelsesinitiativer vil være: Møderne i Molecular Advisory Board (MAB) og det indledende uddannelsesmøde.

Når genomiske data er tilgængelig, vil patienter have mulighed for at opdatere deres sygehistorie gennem et spørgeskema i platformen. Ved at bruge mPC patientens kliniske og molekylære data vil et dedikeret SOLTI-team forberede de periodiske MAB-møder for at diskutere sagerne med nye genomiske rapporter tilgængelige for at fremhæve den potentielle videnskabelige relevans af de molekylære fund i henhold til patientens kliniske progression og diskutere potentielle målrettede terapier, der kunne passe til hver af sagerne. MAB vil supplere de genomiske rapporter med en tekst, der opsummerer deres fortolkning af resultaterne og om muligt de potentielle fremtidige terapeutiske strategier, der kan overvejes i henhold til patientprofilen. Vi sigter mod at skabe et rum, hvor mPC HCP kan lære om de nye strategier inden for mPC-styring, hvordan man fortolker genomiske data og omfavner en frugtbar debat for at fremme kontinuerlig læring om molekylære ændringer og træning i, hvordan man bruger de nyligt tilgængelige værktøjer i klinikkerne. MAB-møder vil blive planlagt en eller to gange om måneden, og når det er muligt: ​​de vil blive suppleret med korte pædagogiske foredrag, der omhandler relevante varme emner inden for pc-håndtering.

Tre måneder efter, at MAB's endelige rapport er sendt, udfylder patienterne et andet spørgeskema for at give besked, hvis de modtagne oplysninger var relevante for efterfølgende behandlingsbeslutninger. Desuden vil de blive bedt om at udfylde spørgeskemaet for at vurdere opfyldelsen af ​​deres tidligere forventninger.

Denne bestyrelse vil blive sammensat af en tværfaglig gruppe af eksperter inden for PC klinisk ledelse (herunder medicinske onkologer, urologer og strålingsonkologer), cancergenetik, cancergenomik, bioetik og patologi. Bestyrelsen har til formål at være repræsentativ for mangfoldigheden i vores land til håndtering af prostatakræftpatienter. Udover faste MAB-medlemmer vil læger, der behandler deltagere i HOPE PROSTATE-studiet, blive inviteret til at deltage i diskussionerne om deres patienter. Desuden vil SOLTI formidle MAB-møderne, hvilket giver mulighed for gratis deltagelse af interesserede HCP fra hele landet. Med det formål at fremme deltagelse blandt landsdækkende læger, vil disse møder blive afholdt på spansk og ved hjælp af en online platform.

Uanset MAB-resultatet vil alle patienters kliniske udvikling blive fulgt. Patienter vil blive bedt om selv at rapportere opfølgningsdata hver 6. måned for at bestemme status for deres sygdom gennem det digitale værktøj i mindst tre år.

For at bekræfte den patientcentrerede tilgang af HOPE PROSTATE-SOLTI-2102, vil undersøgelsen blive suppleret med et patientstyrkelsesprogram, der vil omfatte informative digitale videokapsler og videotutorials om præcisionsmedicin og selve HOPE Prostata-projektet. Indholdet fra de digitale workshopsessioner vil være tilgængeligt online, og videoerne vil være offentlige og tilgængelige via studiehjemmesiden for at lette adgangen til information.

At forstå patientoplevelsen er nøglen til at levere patientcentreret pleje. Ved at se på forskellige aspekter af patientoplevelsen (forventninger, bekymringer, holdninger og viden) sigter vi mod at forbedre sundhedsvæsenet med respekt for den enkelte patients præferencer, behov og værdier.

Før de forfølger den genomiske test, vil patienterne blive inviteret til at udfylde en række spørgeskemaer (tilpasset fra tidligere undersøgelser), fokuseret på patienternes viden om genomisk testning og deres bekymringer og forventninger omkring, hvordan genomisk testning kan påvirke behandlingsvalg og sygdomshåndtering9. Tre måneder efter levering af MAB-rapporten vil de samme spørgeskemaer blive gentaget for at evaluere opfyldelsen af ​​deres tidligere forventninger og den samlede oplevelse af patienten, der deltager i undersøgelsen. Efter dette første spørgeskema efter anbefaling vil kortere opfølgende spørgeskemaer blive vist hver sjette måned i tre år.