Viabilidad e impacto del perfil genómico de biopsia líquida en pacientes en tratamiento con cáncer de próstata metastásico en España (SOLTI-2102) (HOPE-PROSTATE)

HOPE PRÓSTATA - SOLTI-2102 es un estudio de práctica clínica real, prospectivo y nacional para pacientes diagnosticados con cáncer de próstata metastásico (mPC) que están a punto de recibir, o recibiendo o completaron un tratamiento para la enfermedad avanzada en condiciones de práctica clínica estándar, independientemente de dónde están recibiendo su atención médica (académicos versus prácticas comunitarias).

Los pacientes liderarán su propia inclusión y participación y autoproporcionarán datos de seguimiento en el estudio a través de una herramienta digital que los guiará en cada paso del viaje. La herramienta digital recopilará características generales del paciente y datos demográficos, consentimiento informado, características de la enfermedad, herramientas de diagnóstico empleadas a lo largo de su historial oncológico, fechas de recolección de muestras (para tejido, sangre y saliva), mutaciones genéticas y tumorales, historial de tratamiento, expectativas y percepciones del paciente. con respecto al proceso de someterse a pruebas de tumores genómicos y la experiencia de ensayos clínicos de pacientes que viven con mPC. Además, cuando los pacientes involucren a sus médicos, recibirán notificaciones de la plataforma con informes moleculares y una invitación para participar en los Molecular Advisory Boards periódicos del estudio (MAB).

El estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos reglamentarios aplicables. La aprobación del protocolo del estudio será de un Comité de Ética Independiente (IEC).

Los pacientes solicitarán participar en HOPE-PROSTATE a través del sitio web del estudio y se creará una sesión personal en la herramienta digital. Entonces:

• En un breve cuestionario de inclusión, los pacientes introducirán algunos datos demográficos y médicos y, si están disponibles, informes médicos.
• Un monitor médico validará que se cumplan los criterios de inclusión y exclusión y se pondrá en contacto con los pacientes para explicarles los procedimientos del estudio, objetivos y resolver dudas.
• Tras la validación, los pacientes serán contactados a través de la herramienta digital para dar su consentimiento informado o, alternativamente, en papel (en un laboratorio local asociado).
• Tras la validación del consentimiento informado, la herramienta digital les informará de los pasos a seguir para proceder con su viaje como paciente.
• Los pacientes completarán un breve cuestionario para evaluar sus expectativas previas a la prueba con respecto a las implicaciones anticipadas de la prueba y las motivaciones para someterse a la prueba.
• Antes de la obtención de los resultados, los pacientes deberán completar un cuestionario más extenso sobre su historial médico para utilizarlo en la reunión del Consejo Asesor Molecular (MAB).

Se enviará una carta de información a todos los pacientes para que la envíen a su médico tratante para conocer los objetivos del estudio HOPE-PROSTATE. Además, con el consentimiento del paciente, se invitará a los médicos tratantes a registrarse en una base de datos para conocer el progreso de las pruebas, recibir resultados moleculares y participar en el MAB periódico.

Tras la inclusión, los pacientes recibirán instrucciones a través de la herramienta digital para que asistan al laboratorio asociado local más cercano para realizar la extracción de sangre necesaria en el momento adecuado. Además, se entregará una carta para solicitar la muestra de tejido tumoral más reciente en su hospital; anticipamos recolectar muestras de tejido tumoral de al menos 80 pacientes incluidos.

En el laboratorio local asociado:

• El paciente puede tener la posibilidad de firmar el formulario de consentimiento informado del estudio en papel si la firma digital no es posible.
• Se recolectarán muestras de sangre (en el momento de la progresión de la enfermedad).
• Los pacientes entregarán sus bloques tumorales, previamente recogidos en los hospitales locales. Al mismo tiempo, se recogerá una muestra de saliva.

En el momento de la progresión documentada de la enfermedad y antes del inicio de una línea de terapia posterior, se indicará a los pacientes que se comuniquen con SOLTI para organizar la recolección de muestras de sangre en el lugar más cercano del laboratorio asociado. La muestra se enviará al laboratorio central de GuardantHealth en Redwood City, California. Una segunda muestra de sangre de la misma extracción se enviará al laboratorio central del estudio en el Instituto de Oncología Vall d'Hebron (VHIO) para análisis complementarios.

Si bien anticipamos que la mayoría de los pacientes con mPC se unirían al estudio en el entorno resistente a la castración, planeamos un análisis de subgrupos entre los pacientes que se unen al estudio en el primer diagnóstico de enfermedad metastásica sin tratamiento previo con hormonas. Los pacientes con enfermedad metastásica sin tratamiento previo con hormonas se incluirán si la muestra de sangre se puede recolectar dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia con antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRHa), aunque idealmente la muestra se debe recolectar incluso antes del inicio de LHRHa. Después de inscribir a 30 pacientes con enfermedad sin tratamiento previo con hormonas, realizaremos un análisis de factibilidad basado en la tasa de detección de ADN tumoral circulante (ADNct) (considerando una tasa de detección esperada superior al 80%). Si este enfoque es factible, el subgrupo de pacientes con enfermedad metastásica sin hormonas previas continuará reclutando hasta un máximo de 100 pacientes.

Las muestras se someterán a un panel de secuenciación de próxima generación basado en plasma utilizando la prueba de panel "GuardantOMNI", que es un sistema de diagnóstico basado en la secuenciación de 500 genes, así como la determinación de biomarcadores que incluyen inestabilidad de microsatélites (MSI), carga mutacional tumoral (TMB ) y puntuación de deficiencia de recombinación homóloga (HRD). Se generarán informes moleculares y se enviarán al médico del paciente (si está involucrado), luego estos datos se analizarán en el MAB y se enviará al paciente un informe del MAB con la interpretación de los datos moleculares y una recomendación terapéutica (si la hay).

En ciertas poblaciones de especial interés, se considerará un análisis repetido de ctDNA en un momento posterior después de la evaluación MAB:

• Pacientes con alteraciones del gen BRCA o de la vía HRD que se hayan realizado el test antes del tratamiento dirigido y desarrollen resistencia secundaria a los inhibidores de PARP.
• Se invitará a los pacientes que se hayan sometido a ctDNA antes de la exposición tanto a docetaxel como a agentes dirigidos al receptor de andrógenos (ARTA) (tratamientos SoC) a volver a someterse a pruebas después de la progresión a estos agentes SoC para determinar la posibilidad de descubrir nuevos objetivos terapéuticos.

Al menos 80 muestras de tejido tumoral de biopsias centrales de archivo o especímenes quirúrgicos, preferiblemente metastásicos, se someterán a caracterización genómica. Las muestras serán enviadas por los pacientes participantes oa través de las instituciones de tratamiento a solicitud del paciente.

Los bloques embebidos en parafina fijados en formalina (FFPE) serán evaluados en VHIO por un patólogo y los portaobjetos de H&E se digitalizarán. Las muestras con suficiente contenido tumoral se someterán a la extracción, cuantificación y control de calidad del ADN. El ADN obtenido se dividirá para dos aplicaciones posteriores:

1. Todas las muestras se someterán a una secuenciación dirigida utilizando un panel basado en captura previamente validado que incluye >400 genes (mutaciones, alteraciones del número de copias, TMB) en los laboratorios del VHIO y se generará un informe genómico.
2. Para aquellas muestras con suficiente calidad y cantidad de ADN después de completar la secuenciación específica relacionada con el estudio, el ADN restante se utilizará para el análisis retrospectivo de exoma completo o secuenciación del genoma completo (WGS) utilizando protocolos modificados optimizados para muestras FFPE para análisis comparativo exploratorio.

Los pacientes siempre tendrán la posibilidad de involucrar a su médico tratante en su participación en el estudio en cualquier punto del viaje que será recomendado por el patrocinador. Se invitará a los médicos a registrarse en una base de datos para informarles de la manera más eficiente. Recibirán los informes moleculares generados y serán invitados a participar en las reuniones periódicas del MAB. Cuando se presente el caso del paciente, tendrán la oportunidad de hacerlo. Se facilitará una carta informativa a todos los pacientes para que la compartan con sus médicos en el momento de la inclusión.

Además del estudio en sí, el programa educativo HOPE PROSTATE-SOLTI-2102 para profesionales de la salud (HCP) se centrará en los médicos que tratan la mPC, aunque sus pacientes participen o no en la parte de investigación del estudio. Las dos principales iniciativas educativas serán: las reuniones del Consejo Asesor Molecular (MAB) y la Reunión Educativa Inicial.

Al disponer de los datos genómicos, los pacientes tendrán la posibilidad de actualizar su historial médico a través de un cuestionario en la plataforma. Usando datos clínicos y moleculares de pacientes con mPC, un equipo dedicado de SOLTI preparará las reuniones periódicas del MAB para discutir los casos con nuevos informes de genómica disponibles para resaltar la relevancia científica potencial de los hallazgos moleculares de acuerdo con la progresión clínica del paciente y discutir posibles terapias dirigidas que podrían adaptarse a cada uno. de los casos El MAB complementará los informes genómicos con un texto que resuma su interpretación de los resultados y, si es posible, las posibles estrategias terapéuticas futuras que podrían considerarse según el perfil del paciente. Nuestro objetivo es generar un espacio donde mPC HCP pueda aprender sobre las estrategias emergentes en el manejo de mPC, cómo interpretar datos genómicos y abrazar un debate fructífero para promover el aprendizaje continuo sobre alteraciones moleculares y capacitación sobre cómo usar las nuevas herramientas disponibles en las clínicas. Las reuniones del MAB se programarán una o dos veces al mes y, cuando sea posible, se complementarán con breves conferencias educativas que aborden temas candentes relevantes en la gestión de PC.

Tres meses después de que se envíe el informe final del MAB, los pacientes completarían un segundo cuestionario para notificar si la información recibida era relevante para las decisiones de tratamiento posteriores. Además, se les pedirá que completen el cuestionario para evaluar el cumplimiento de sus expectativas previas.

Esta Junta estará constituida por un grupo multidisciplinar de expertos en manejo clínico de AP (incluyendo oncólogos médicos, urólogos y oncólogos radioterápicos), genética del cáncer, genómica del cáncer, bioética y patología. La junta pretende ser representativa de la diversidad en nuestro país para el manejo de pacientes con cáncer de próstata. Además de los miembros permanentes del MAB, se invitará a los médicos que tratan a los participantes del estudio HOPE PROSTATE a participar en las discusiones sobre sus pacientes. Además, SOLTI difundirá las reuniones del MAB, permitiendo la asistencia gratuita de HCP interesados ​​de todo el país. Con el objetivo de promover la participación de los médicos a nivel nacional, estos encuentros se realizarán en español y a través de una plataforma en línea.

Independientemente del resultado del MAB, se seguirá la evolución clínica de todos los pacientes. Se les pedirá a los pacientes que autoinformen datos de seguimiento cada 6 meses para determinar el estado de su enfermedad a través de la herramienta digital durante al menos tres años.

Para reafirmar el enfoque centrado en el paciente de HOPE PROSTATE-SOLTI-2102, el estudio se complementará con un programa de empoderamiento del paciente que incluirá videocápsulas digitales informativas y videotutoriales sobre medicina de precisión y el propio proyecto HOPE Prostate. El contenido de las sesiones del taller digital estará disponible en línea y los videos serán públicos y accesibles a través del sitio web del estudio para facilitar el acceso a la información.

Comprender la experiencia del paciente es clave para brindar una atención centrada en el paciente. Al observar varios aspectos de la experiencia del paciente (expectativas, preocupaciones, actitudes y conocimientos), nuestro objetivo es mejorar la atención médica respetando las preferencias, necesidades y valores individuales del paciente.

Antes de continuar con la prueba genómica, se invitará a los pacientes a completar una serie de cuestionarios (adaptados de estudios anteriores), centrados en el conocimiento de los pacientes sobre las pruebas genómicas y sus preocupaciones y expectativas sobre cómo las pruebas genómicas pueden afectar la selección del tratamiento y el manejo de la enfermedad9. A los tres meses de la entrega del informe del MAB, se repetirán los mismos cuestionarios para evaluar el cumplimiento de sus expectativas previas y la experiencia global del paciente participante en el estudio. Después de este cuestionario inicial posterior a la recomendación, se mostrarán cuestionarios de seguimiento más breves cada seis meses durante tres años.