Fattibilità e impatto del profilo genomico della biopsia liquida sul trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico in Spagna (SOLTI-2102) (HOPE-PROSTATE)

HOPE PROSTATE - SOLTI-2102 è uno studio di pratica clinica nazionale, prospettico e nel mondo reale per pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico metastatico (mPC) che stanno per ricevere, o ricevono o hanno completato il trattamento per malattia avanzata in condizioni di pratica clinica standard, indipendentemente di dove stanno ricevendo le loro cure mediche (accademici vs pratiche comunitarie).

I pazienti guideranno la propria inclusione e partecipazione e forniranno autonomamente i dati di follow-up nello studio attraverso uno strumento digitale che li guiderà in ogni fase del viaggio. Lo strumento digitale raccoglierà le caratteristiche generali del paziente e i dati demografici, il consenso informato, le caratteristiche della malattia, gli strumenti diagnostici impiegati lungo la loro storia oncologica, le date di raccolta dei campioni (per tessuto, sangue e saliva), la genetica e le mutazioni del tumore, la storia del trattamento, le aspettative e le percezioni del paziente per quanto riguarda il processo di sottoporsi a test del tumore genomico e l'esperienza della sperimentazione clinica da parte di pazienti che vivono con mPC. Inoltre, quando i pazienti coinvolgono i loro medici, riceveranno notifiche dalla piattaforma con referti molecolari e un invito a partecipare ai periodici Molecular Advisory Board dello studio (MAB).

Lo studio sarà conforme alla Dichiarazione di Helsinki e alle linee guida di buona pratica clinica e ai requisiti normativi applicabili. L'approvazione del protocollo di studio avverrà da parte di un comitato etico indipendente (IEC).

I pazienti chiederanno di partecipare a HOPE-PROSTATE attraverso il sito web dello studio e verrà creata una sessione personale nello strumento digitale. Poi:

• In un breve questionario di inclusione i pazienti introdurranno alcuni dati demografici e medici e, se disponibili, referti medici.
• Un monitor medico convaliderà che i criteri di inclusione ed esclusione sono soddisfatti e contatterà i pazienti per spiegare le procedure dello studio, gli obiettivi e rispondere alle domande.
• Dopo la convalida, i pazienti saranno contattati attraverso lo strumento digitale per dare il loro consenso informato o in alternativa in forma cartacea (presso un laboratorio locale partner).
• Dopo la convalida del consenso informato, lo strumento digitale li informerà dei passaggi da seguire per procedere con il loro percorso di pazienti.
• I pazienti compileranno un breve questionario per valutare le loro aspettative pre-test per quanto riguarda le implicazioni previste del test e le motivazioni per sottoporsi al test.
• Prima dell'ottenimento dei risultati, ai pazienti sarà richiesto di completare un questionario più ampio sulla loro storia medica da utilizzare durante la riunione del Molecular Advisory Board (MAB).

A tutti i pazienti verrà inviata una lettera informativa da inoltrare al proprio medico curante per essere a conoscenza degli obiettivi dello studio HOPE-PROSTATE. Inoltre, previo consenso del paziente, i medici curanti saranno invitati a registrarsi in un database per essere a conoscenza dell'andamento dei test, ricevere i risultati molecolari e partecipare al MAB periodico.

Al momento dell'inclusione, i pazienti verranno istruiti attraverso lo strumento digitale a frequentare il laboratorio partner locale più vicino per eseguire il prelievo di sangue necessario in un momento opportuno. Inoltre, verrà fornita una lettera per richiedere il campione di tessuto tumorale più recente presso il suo ospedale; prevediamo di raccogliere campioni di tessuto tumorale da almeno 80 pazienti inclusi.

Presso il laboratorio locale partner:

• Il paziente può avere la possibilità di firmare il modulo di consenso informato dello studio cartaceo se la firma digitale non è possibile.
• Saranno raccolti campioni di sangue (al momento della progressione della malattia).
• I pazienti consegneranno i loro blocchi tumorali, precedentemente raccolti dagli ospedali locali. Contemporaneamente verrà prelevato un campione di saliva.

Al momento della progressione documentata della malattia e prima dell'inizio di una successiva linea di terapia, i pazienti saranno istruiti a contattare SOLTI per organizzare il loro prelievo di sangue presso la sede più vicina del laboratorio partner. Il campione verrà inviato al laboratorio centrale di GuardantHealth a Redwood City, in California. Un secondo campione di sangue dalla stessa estrazione verrà spedito al laboratorio centrale dello studio presso l'Istituto di oncologia Vall d'Hebron (VHIO) per analisi complementari.

Mentre prevediamo che la maggior parte dei pazienti con mPC entrerà a far parte dello studio nel contesto resistente alla castrazione, pianifichiamo un'analisi di sottogruppo tra i pazienti che si uniranno allo studio alla prima diagnosi di malattia metastatica, naïve agli ormoni. I pazienti con malattia metastatica naïve agli ormoni saranno inclusi se il campione di sangue può essere raccolto entro 4 settimane dall'inizio della terapia con antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRHa), sebbene idealmente il campione dovrebbe essere raccolto anche prima dell'inizio dell'LHRHa. Dopo aver arruolato 30 pazienti con malattia naïve agli ormoni, condurremo un'analisi di fattibilità basata sul tasso di rilevamento del DNA tumorale circolante (ctDNA) (considerando un tasso di rilevamento previsto superiore all'80%). Se questo approccio è fattibile, il sottogruppo di pazienti con malattia metastatica naïve agli ormoni continuerà a reclutare fino a un massimo di 100 pazienti.

I campioni saranno sottoposti a pannello di sequenziamento di nuova generazione basato su plasma utilizzando il panel test "GuardantOMNI", un sistema diagnostico basato sul sequenziamento di 500 geni, nonché sulla determinazione di biomarcatori che includono l'instabilità dei microsatelliti (MSI), il carico mutazionale tumorale (TMB ) e il punteggio del deficit di ricombinazione omologa (HRD). Verranno generati rapporti molecolari e inviati al medico del paziente (se coinvolto), quindi questi dati saranno discussi al MAB e verrà inviato al paziente un rapporto MAB con l'interpretazione dei dati molecolari e una raccomandazione terapeutica (se presente).

In alcune popolazioni di particolare interesse, dopo la valutazione MAB verrà presa in considerazione un'analisi ripetuta del ctDNA in un momento successivo:

• Pazienti con alterazioni del gene BRCA o della via HRD che sono stati sottoposti al test prima del trattamento mirato e sviluppano una resistenza secondaria agli inibitori di PARP.
• I pazienti che sono stati sottoposti a ctDNA prima dell'esposizione sia al docetaxel che agli agenti mirati al recettore degli androgeni (ARTA) (Trattamenti SoC) saranno invitati a sottoporsi nuovamente al test dopo la progressione verso questi agenti SoC per determinare la possibilità di scoprire nuovi bersagli terapeutici.

Almeno 80 campioni di tessuto tumorale da biopsie archiviate o campioni chirurgici preferibilmente metastatici saranno sottoposti a caratterizzazione genomica. I campioni saranno inviati dai pazienti partecipanti o attraverso le istituzioni curanti su richiesta del paziente.

I blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPE) saranno valutati presso VHIO da un patologo e i vetrini H&E saranno digitalizzati. I campioni con contenuto tumorale sufficiente saranno sottoposti a estrazione del DNA, quantificazione e controllo di qualità. Il DNA ottenuto sarà diviso per due applicazioni a valle:

1. Tutti i campioni saranno sottoposti a sequenziamento mirato utilizzando un pannello basato sull'acquisizione precedentemente convalidato che include> 400 geni (mutazioni, alterazioni del numero di copie, TMB) presso i laboratori VHIO e verrà generato un rapporto di genomica.
2. Per quei campioni con qualità e quantità di DNA sufficienti dopo aver completato il sequenziamento mirato correlato allo studio, il DNA rimanente verrà utilizzato per l'analisi retrospettiva dell'intero esoma o del sequenziamento dell'intero genoma (WGS) utilizzando protocolli modificati ottimizzati per i campioni FFPE per l'analisi comparativa esplorativa.

I pazienti avranno sempre la possibilità di coinvolgere il proprio medico curante nella loro partecipazione allo studio in qualsiasi momento del percorso che verrà consigliato dallo sponsor. I medici saranno invitati a registrarsi in un database per informarli nel modo più efficiente. Riceveranno i referti molecolari generati e saranno invitati a partecipare agli incontri periodici del MAB. Quando verrà presentato il caso del paziente, avranno l'opportunità di farlo. A tutti i pazienti verrà fornita una lettera informativa in modo che possano condividerla con i propri medici al momento dell'inclusione.

Oltre allo studio in sé, il programma educativo HOPE PROSTATE-SOLTI-2102 per gli operatori sanitari (HCP) si concentrerà sui medici che trattano mPC anche se i loro pazienti partecipano o meno alla parte sperimentale dello studio. Le due principali iniziative educative saranno: gli incontri del Molecular Advisory Board (MAB) e l'Initial Educational Meeting.

Una volta disponibili i dati genomici, i pazienti avranno la possibilità di aggiornare la propria cartella clinica attraverso un questionario nella piattaforma. Utilizzando i dati clinici e molecolari dei pazienti mPC, un team dedicato di SOLTI preparerà gli incontri MAB periodici per discutere i casi con nuovi rapporti di genomica disponibili per evidenziare la potenziale rilevanza scientifica dei risultati molecolari in base alla progressione clinica del paziente e discutere potenziali terapie mirate che potrebbero adattarsi a ciascuno dei casi. Il MAB integrerà i rapporti genomici con un testo che riassume la loro interpretazione dei risultati e, se possibile, le potenziali strategie terapeutiche future che potrebbero essere considerate in base al profilo del paziente. Miriamo a creare uno spazio in cui mPC HCP possa conoscere le strategie emergenti nella gestione di mPC, come interpretare i dati genomici e abbracciare un proficuo dibattito per promuovere l'apprendimento continuo sulle alterazioni molecolari e la formazione su come utilizzare i nuovi strumenti disponibili nelle cliniche. Gli incontri del MAB saranno programmati una o due volte al mese e, quando possibile: saranno integrati da brevi lezioni didattiche che affronteranno temi caldi e rilevanti nella gestione del PC.

Tre mesi dopo l'invio del rapporto finale MAB, i pazienti compilerebbero un secondo questionario per notificare se le informazioni ricevute fossero rilevanti per le successive decisioni terapeutiche. Inoltre, sarà loro richiesto di compilare il questionario per valutare il soddisfacimento delle loro precedenti aspettative.

Questo Consiglio sarà costituito da un gruppo multidisciplinare di esperti nella gestione clinica del PC (inclusi oncologi medici, urologi e radioterapisti), genetica del cancro, genomica del cancro, bioetica e patologia. Il consiglio vuole essere rappresentativo della diversità nel nostro Paese per la gestione dei malati di cancro alla prostata. Oltre ai membri permanenti MAB, i medici che curano i partecipanti allo studio HOPE PROSTATE saranno invitati a partecipare alle discussioni sui loro pazienti. Inoltre, SOLTI diffonderà gli incontri MAB, consentendo la partecipazione gratuita di HCP interessati da tutta la nazione. Con l'obiettivo di promuovere la partecipazione tra i medici a livello nazionale, questi incontri si terranno in spagnolo e utilizzando una piattaforma online.

Indipendentemente dall'esito del MAB, verranno seguite le evoluzioni cliniche di tutti i pazienti. Ai pazienti verrà chiesto di auto-segnalare i dati di follow-up ogni 6 mesi per determinare lo stato della loro malattia attraverso lo strumento digitale per almeno tre anni.

Per riaffermare l'approccio incentrato sul paziente di HOPE PROSTATE-SOLTI-2102, lo studio sarà integrato da un programma di responsabilizzazione del paziente che includerà video-capsule informative digitali e video tutorial sulla medicina di precisione e sul progetto HOPE Prostate stesso. I contenuti delle sessioni del workshop digitale saranno disponibili online e i video saranno pubblici e accessibili attraverso il sito Web dello studio per facilitare l'accesso alle informazioni.

Comprendere l'esperienza del paziente è la chiave per fornire un'assistenza centrata sul paziente. Osservando vari aspetti dell'esperienza del paziente (aspettative, preoccupazioni, atteggiamenti e conoscenze), miriamo a migliorare l'assistenza sanitaria rispettando le preferenze, i bisogni e i valori del singolo paziente.

Prima di proseguire il test genomico, i pazienti saranno invitati a completare una serie di questionari (adattati da studi precedenti), incentrati sulla conoscenza dei pazienti sui test genomici e sulle loro preoccupazioni e aspettative su come i test genomici possono influire sulla selezione del trattamento e sulla gestione della malattia9. Tre mesi dopo la consegna del rapporto MAB, gli stessi questionari verranno ripetuti per valutare il soddisfacimento delle loro precedenti aspettative e l'esperienza complessiva del paziente che partecipa allo studio. Dopo questo questionario iniziale post-raccomandazione, verranno visualizzati questionari di follow-up più brevi ogni sei mesi per tre anni.