Viabilidade e impacto do perfil genômico de biópsia líquida no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático na Espanha (SOLTI-2102) (HOPE-PROSTATE)

HOPE PROSTATE - SOLTI-2102 é um estudo de prática clínica nacional, prospectivo e real para pacientes diagnosticados com câncer de próstata metastático (mPC) que estão prestes a receber, ou recebendo, ou tratamento completo para doença avançada sob condições clínicas padrão, independentemente de onde eles estão recebendo seus cuidados médicos (acadêmicos vs práticas comunitárias).

Os pacientes conduzirão sua própria inclusão e participação e fornecerão dados de acompanhamento no estudo por meio de uma ferramenta digital que os guiará em todas as etapas da jornada. A ferramenta digital irá coletar características gerais do paciente e dados demográficos, consentimento informado, características da doença, ferramentas de diagnóstico empregadas ao longo de sua história oncológica, datas de coleta de amostras (para tecido, sangue e saliva), genética e mutações tumorais, histórico de tratamento, expectativas e percepções do paciente no que diz respeito ao processo de realização de testes genômicos de tumores e experiência em ensaios clínicos de pacientes que vivem com mPC. Além disso, quando os pacientes envolverem seus médicos, eles receberão notificações da plataforma com relatórios moleculares e um convite para participar dos periódicos Molecular Advisory Boards do estudo (MAB).

O estudo estará de acordo com a Declaração de Helsinque e as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas e os requisitos regulatórios aplicáveis. A aprovação do protocolo do estudo será de um Comitê de Ética Independente (IEC).

Os pacientes solicitarão a participação no HOPE-PROSTATE através do site do estudo e uma sessão pessoal na ferramenta digital será criada. Então:

• Em um breve questionário de inclusão, os pacientes apresentarão alguns dados demográficos e médicos e, se disponíveis, relatórios médicos.
• Um monitor médico validará se os critérios de inclusão e exclusão foram atendidos e entrará em contato com os pacientes para explicar os procedimentos do estudo, objetivos e esclarecer dúvidas.
• Após a validação, os pacientes serão contatados por meio da ferramenta digital para dar seu consentimento informado ou, alternativamente, em papel (em um laboratório local parceiro).
• Após a validação do consentimento informado, a ferramenta digital irá informá-los sobre os passos a seguir para prosseguir com a jornada do paciente.
• Os pacientes preencherão um breve questionário para avaliar suas expectativas pré-teste em relação às implicações antecipadas do teste e motivações para se submeter ao teste.
• Antes da obtenção dos resultados, os pacientes deverão preencher um questionário mais extenso sobre seu histórico médico para utilizá-lo na reunião do Molecular Advisory Board (MAB).

Uma carta informativa será enviada a todos os pacientes para serem encaminhados ao seu médico assistente para que estejam cientes dos objetivos do estudo HOPE-PROSTATE. Além disso, mediante consentimento do paciente, os médicos assistentes serão convidados a se cadastrar em um banco de dados para acompanhar o andamento dos testes, receber resultados moleculares e participar do MAB periódico.

Após a inclusão, os pacientes serão instruídos por meio da ferramenta digital a comparecer ao laboratório parceiro local mais próximo para realizar a coleta de sangue necessária em momento oportuno. Além disso, será fornecida uma carta solicitando a amostra de tecido tumoral mais recente em seu hospital; prevemos a coleta de amostras de tecido tumoral de pelo menos 80 pacientes incluídos.

No laboratório local parceiro:

• O paciente pode ter a possibilidade de assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo em papel se a assinatura digital não for possível.
• Amostras de sangue serão coletadas (no momento da progressão da doença).
• Os pacientes entregarão seus blocos tumorais, previamente recolhidos nos hospitais locais. Ao mesmo tempo, uma amostra de saliva será coletada.

No momento da progressão documentada da doença e antes do início de uma linha subsequente de terapia, os pacientes serão instruídos a entrar em contato com a SOLTI para organizar sua coleta de amostra de sangue no local mais próximo do laboratório parceiro. A amostra será enviada para o laboratório central da GuardantHealth em Redwood City, Califórnia. Uma segunda amostra de sangue da mesma extração será enviada ao laboratório central do estudo no Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) para análises complementares.

Embora prevejamos que a maioria dos pacientes com mPC se juntariam ao estudo no cenário resistente à castração, planejamos uma análise de subgrupo entre os pacientes que se juntam ao estudo no primeiro diagnóstico de doença metastática virgem de hormônio. Pacientes com doença metastática virgem de hormônio serão incluídos se a amostra de sangue puder ser coletada dentro de 4 semanas a partir do início da terapia com antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRHa), embora idealmente a amostra deva ser coletada antes mesmo do início do LHRHa. Depois de matricular 30 pacientes com doenças virgens de hormônio, realizaremos uma análise de viabilidade com base na taxa de detecção de DNA tumoral circulante (ctDNA) (considerando uma taxa de detecção esperada acima de 80%). Se essa abordagem for viável, o subgrupo de pacientes com doença metastática virgem de hormônio continuará a recrutar até um máximo de 100 pacientes.

As amostras serão submetidas ao painel de sequenciamento de próxima geração baseado em plasma usando o teste de painel "GuardantOMNI", que é um sistema de diagnóstico baseado no sequenciamento de 500 genes, bem como na determinação de biomarcadores que incluem instabilidade de microssatélites (MSI), carga mutacional tumoral (TMB ) e pontuação de deficiência de recombinação homóloga (HRD). Relatórios moleculares serão gerados e enviados ao médico do paciente (se envolvido), então esses dados serão discutidos no MAB e um relatório do MAB com interpretação dos dados moleculares e uma recomendação terapêutica (se houver) será enviada ao paciente.

Em certas populações de interesse especial, uma análise repetida de ctDNA em um momento posterior será considerada após a avaliação MAB:

• Pacientes com alterações no gene BRCA ou na via HRD que realizaram o teste antes do tratamento direcionado e desenvolvem resistência secundária aos inibidores da PARP.
• Os pacientes que foram submetidos a ctDNA antes da exposição a docetaxel e agentes direcionados ao receptor de andrógeno (ARTA) (tratamentos SoC) serão convidados a serem testados novamente após a progressão para esses agentes SoC para determinar a possibilidade de descobrir novos alvos terapêuticos.

Pelo menos 80 amostras de tecido tumoral de biópsias de núcleo de arquivo ou espécimes cirúrgicos preferencialmente metastáticos serão submetidas à caracterização genômica. As amostras serão enviadas pelos pacientes participantes ou por instituições de tratamento mediante solicitação do paciente.

Blocos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) serão avaliados no VHIO por um patologista e as lâminas H&E serão digitalizadas. Amostras com conteúdo tumoral suficiente passarão por extração de DNA, quantificação e controle de qualidade. O DNA obtido será dividido para duas aplicações downstream:

1. Todas as amostras serão submetidas ao sequenciamento direcionado usando um painel baseado em captura previamente validado, incluindo > 400 genes (mutações, alterações no número de cópias, TMB) nos laboratórios VHIO e um relatório genômico será gerado.
2. Para as amostras com qualidade e quantidade de DNA suficientes após a conclusão do sequenciamento direcionado relacionado ao estudo, o DNA remanescente será usado para análise retrospectiva de sequenciamento completo de exoma ou genoma completo (WGS) usando protocolos modificados otimizados para amostras FFPE para análise comparativa exploratória.

Os pacientes sempre terão a possibilidade de envolver seu médico assistente em sua participação no estudo em qualquer ponto ao longo da jornada que será recomendado pelo patrocinador. Os médicos serão convidados a se registrar em um banco de dados para informá-los com mais eficiência. Eles receberão os relatórios moleculares gerados e serão convidados a participar das reuniões periódicas do MAB. Quando o caso do paciente for apresentado, eles terão a oportunidade de fazê-lo. Uma carta informativa será fornecida a todos os pacientes para que possam compartilhá-la com seus médicos no momento da inclusão.

Além do estudo em si, o programa educacional HOPE PROSTATE-SOLTI-2102 para profissionais de saúde (HCP) se concentrará em médicos que tratam de mPC, embora seus pacientes participem ou não da parte experimental do estudo. As duas principais iniciativas educacionais serão: as reuniões do Molecular Advisory Board (MAB) e o Initial Educational Meeting.

Mediante a disponibilização dos dados genômicos, os pacientes terão a possibilidade de atualizar seu histórico médico por meio de um questionário na plataforma. Usando dados clínicos e moleculares do paciente mPC, uma equipe dedicada do SOLTI preparará as reuniões periódicas do MAB para discutir os casos com novos relatórios genômicos disponíveis para destacar a potencial relevância científica dos achados moleculares de acordo com a progressão clínica do paciente e discutir possíveis terapias direcionadas que possam se adequar a cada dos casos. O MAB complementará os relatórios genômicos com um texto resumindo sua interpretação dos resultados e, se possível, as possíveis estratégias terapêuticas futuras que podem ser consideradas de acordo com o perfil do paciente. Nosso objetivo é gerar um espaço onde o mPC HCP possa aprender sobre as estratégias emergentes no manejo do mPC, como interpretar dados genômicos e abraçar um debate frutífero para promover o aprendizado contínuo sobre alterações moleculares e treinamento sobre como usar as novas ferramentas disponíveis nas clínicas. As reuniões do MAB serão agendadas uma ou duas vezes por mês e quando possível: serão complementadas com breves palestras educativas abordando temas relevantes e atuais na gestão de PCs.

Três meses após o envio do relatório final do MAB, os pacientes preenchiam um segundo questionário para informar se as informações recebidas eram relevantes para decisões de tratamento subsequentes. Além disso, eles serão solicitados a preencher o questionário para avaliar o cumprimento de suas expectativas anteriores.

Este Conselho será constituído por um grupo multidisciplinar de especialistas em gestão clínica de CP (incluindo oncologistas médicos, urologistas e radioterapeutas), genética do câncer, genômica do câncer, bioética e patologia. O conselho visa ser representativo da diversidade em nosso país para o tratamento de pacientes com câncer de próstata. Além dos membros permanentes do MAB, os médicos que tratam os participantes do estudo HOPE PROSTATE serão convidados a participar das discussões sobre seus pacientes. Além disso, a SOLTI divulgará as reuniões do MAB, permitindo a participação gratuita de profissionais de saúde interessados ​​de todo o país. Com o objetivo de promover a participação dos médicos de todo o país, estes encontros serão realizados em espanhol e por meio de uma plataforma online.

Independentemente do resultado do MAB, todas as evoluções clínicas dos pacientes serão acompanhadas. Os pacientes serão solicitados a relatar os dados de acompanhamento a cada 6 meses para determinar o status de sua doença por meio da ferramenta digital por pelo menos três anos.

Para reafirmar a abordagem centrada no paciente do HOPE PROSTATE-SOLTI-2102, o estudo será complementado por um programa de capacitação do paciente que incluirá vídeo-cápsulas digitais informativas e tutoriais em vídeo sobre medicina de precisão e o próprio projeto HOPE Prostate. O conteúdo das sessões do workshop digital estará disponível online e os vídeos serão públicos e acessíveis através do site do estudo para facilitar o acesso à informação.

Compreender a experiência do paciente é fundamental para oferecer cuidados centrados no paciente. Ao olhar para vários aspectos da experiência do paciente (expectativas, preocupações, atitudes e conhecimentos), pretendemos melhorar os cuidados de saúde respeitando as preferências, necessidades e valores individuais do paciente.

Antes de prosseguir com o teste genômico, os pacientes serão convidados a preencher uma série de questionários (adaptados de estudos anteriores), focados no conhecimento dos pacientes sobre o teste genômico e suas preocupações e expectativas sobre como o teste genômico pode afetar a seleção do tratamento e o manejo da doença9. Três meses após a entrega do laudo MAB, os mesmos questionários serão repetidos para avaliar o cumprimento de suas expectativas anteriores e a experiência global do paciente participante do estudo. Após este questionário inicial de pós-recomendação, questionários de acompanhamento mais curtos serão exibidos a cada seis meses durante três anos.