Durchführbarkeit und Auswirkungen der genomischen Profilierung durch Flüssigbiopsie auf die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs in Spanien (SOLTI-2102) (HOPE-PROSTATE)

HOPE PROSTATE – SOLTI-2102 ist eine nationale, prospektive, praxisnahe klinische Praxisstudie für Patienten, bei denen metastasierter Prostatakrebs (mPC) diagnostiziert wurde und die eine Behandlung für eine fortgeschrittene Erkrankung unter Standardbedingungen der klinischen Praxis erhalten, erhalten oder abgeschlossen haben davon, wo sie ihre medizinische Versorgung erhalten (Akademiker vs. Gemeinschaftspraxen).

Die Patienten leiten ihre Einbeziehung und Teilnahme an der Studie selbst und stellen selbst Follow-up-Daten über ein digitales Tool bereit, das sie bei jedem Schritt der Reise begleitet. Das digitale Tool erfasst allgemeine Patientenmerkmale und demografische Daten, informierte Einwilligungen, Krankheitsmerkmale, diagnostische Instrumente, die im Rahmen der onkologischen Vorgeschichte eingesetzt werden, Probenentnahmedaten (für Gewebe, Blut und Speichel), Genetik und Tumormutationen, Behandlungsgeschichte sowie Erwartungen und Wahrnehmungen des Patienten im Hinblick auf den Prozess der Durchführung genomischer Tumortests und die Erfahrungen aus klinischen Studien mit Patienten, die mit mPC leben. Darüber hinaus erhalten Patienten, wenn sie ihre Ärzte einbeziehen, von der Plattform Benachrichtigungen mit molekularen Berichten und einer Einladung zur Teilnahme an den regelmäßigen Molecular Advisory Boards der Studie (MAB).

Die Studie wird im Einklang mit der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis sowie den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt. Die Genehmigung des Studienprotokolls erfolgt durch eine unabhängige Ethikkommission (IEC).

Patienten werden über die Studienwebsite eine Teilnahme an HOPE-PROSTATE beantragen und eine persönliche Sitzung im digitalen Tool wird erstellt. Dann:

• In einem kurzen Einschlussfragebogen geben die Patienten einige demografische und medizinische Daten sowie, falls verfügbar, medizinische Berichte ein.
• Ein medizinischer Monitor überprüft, ob die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt sind, und kontaktiert die Patienten, um die Studienabläufe und -ziele zu erläutern und Fragen zu beantworten.
• Nach der Validierung werden die Patienten über das digitale Tool kontaktiert, um ihre Einverständniserklärung abzugeben, oder alternativ in Papierform (in einem lokalen Partnerlabor).
• Nach der Validierung der Einwilligung nach Aufklärung informiert das digitale Tool sie über die Schritte, die sie befolgen müssen, um ihre Patientenreise fortzusetzen.
• Die Patienten füllen einen kurzen Fragebogen aus, um ihre Erwartungen vor dem Test im Hinblick auf die erwarteten Auswirkungen des Tests und die Motivation, sich dem Test zu unterziehen, einzuschätzen.
• Vor Erhalt der Ergebnisse müssen die Patienten einen ausführlicheren Fragebogen zu ihrer Krankengeschichte ausfüllen, um ihn bei der Sitzung des Molecular Advisory Board (MAB) zu verwenden.

An alle Patienten wird ein Informationsschreiben verschickt, das an ihren behandelnden Arzt weitergeleitet wird, um über die Ziele der HOPE-PROSTATE-Studie informiert zu werden. Darüber hinaus werden behandelnde Ärzte nach Zustimmung des Patienten eingeladen, sich in einer Datenbank zu registrieren, um über den Testfortschritt informiert zu sein, molekulare Ergebnisse zu erhalten und an der regelmäßigen MAB teilzunehmen.

Nach der Aufnahme werden die Patienten über das digitale Tool angewiesen, das nächstgelegene lokale Partnerlabor aufzusuchen, um zu einem geeigneten Zeitpunkt die erforderliche Blutentnahme durchzuführen. Darüber hinaus wird ihm ein Schreiben zur Anforderung der neuesten Tumorgewebeprobe in seinem Krankenhaus zugestellt; Wir gehen davon aus, Tumorgewebeproben von mindestens 80 eingeschlossenen Patienten zu sammeln.

Im lokalen Partnerlabor:

• Der Patient hat möglicherweise die Möglichkeit, das Einverständniserklärungsformular für die Papierstudie zu unterzeichnen, wenn eine digitale Signatur nicht möglich ist.
• Es werden Blutproben entnommen (zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit).
• Die Patienten übergeben ihre Tumorblöcke, die sie zuvor in den örtlichen Krankenhäusern abgeholt haben. Gleichzeitig wird eine Speichelprobe entnommen.

Zum Zeitpunkt des dokumentierten Fortschreitens der Krankheit und vor Beginn einer nachfolgenden Therapielinie werden die Patienten angewiesen, sich an SOLTI zu wenden, um die Entnahme ihrer Blutproben am nächstgelegenen Standort des Partnerlabors zu organisieren. Die Probe wird an das Zentrallabor von GuardantHealth in Redwood City, Kalifornien, geschickt. Eine zweite Blutprobe aus derselben Extraktion wird für ergänzende Analysen an das zentrale Studienlabor des Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) geschickt.

Während wir davon ausgehen, dass die meisten mPC-Patienten im kastrationsresistenten Umfeld an der Studie teilnehmen würden, planen wir eine Untergruppenanalyse unter Patienten, die bei der ersten Diagnose einer metastasierten, hormonnaiven Erkrankung an der Studie teilnehmen. Patienten mit metastasierender hormonnaiver Erkrankung werden eingeschlossen, wenn die Blutprobe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit dem Luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Antagonisten (LHRHa) entnommen werden kann. Idealerweise sollte die Probe jedoch bereits vor Beginn der LHRHa-Therapie entnommen werden. Nach der Aufnahme von 30 Patienten mit hormonnaiver Erkrankung werden wir eine Machbarkeitsanalyse auf der Grundlage der Erkennungsrate zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durchführen (unter Berücksichtigung einer erwarteten Erkennungsrate über 80 %). Wenn dieser Ansatz machbar ist, wird die Untergruppe der Patienten mit metastasierter hormonnaiver Erkrankung weiterhin bis zu maximal 100 Patienten rekrutieren.

Die Proben werden einem plasmabasierten Next-Generation-Sequencing-Panel unter Verwendung des „GuardantOMNI“-Paneltests unterzogen, einem Diagnosesystem, das auf der Sequenzierung von 500 Genen sowie der Bestimmung von Biomarkern basiert, darunter Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Tumormutationslast (TMB). ) und Homologous Rekombination Deficiency (HRD)-Score. Molekulare Berichte werden erstellt und an den Arzt des Patienten (falls beteiligt) gesendet. Anschließend werden diese Daten im MAB besprochen und ein MAB-Bericht mit Interpretation der molekularen Daten und einer therapeutischen Empfehlung (sofern vorhanden) an den Patienten gesendet.

Bei bestimmten Populationen von besonderem Interesse wird nach der MAB-Bewertung eine wiederholte ctDNA-Analyse zu einem späteren Zeitpunkt in Betracht gezogen:

• Patienten mit BRCA-Gen- oder HRD-Signalwegveränderungen, die sich dem Test vor einer gezielten Behandlung unterzogen haben und eine sekundäre Resistenz gegen PARP-Inhibitoren entwickeln.
• Patienten, die sich vor der Exposition gegenüber Docetaxel und Androgenrezeptor-gerichteten Wirkstoffen (ARTA) (SoC-Behandlungen) einer ctDNA unterzogen haben, werden eingeladen, sich nach der Umstellung auf diese SoC-Wirkstoffe erneut testen zu lassen, um die Möglichkeit der Entdeckung neuer therapeutischer Ziele zu ermitteln.

Mindestens 80 Tumorgewebeproben aus Archivkernbiopsien oder chirurgischen Proben, vorzugsweise metastasierten, werden einer genomischen Charakterisierung unterzogen. Auf Wunsch des Patienten werden Proben von teilnehmenden Patienten oder über behandelnde Einrichtungen verschickt.

Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Blöcke werden am VHIO von einem Pathologen beurteilt und H&E-Objektträger werden digitalisiert. Proben mit ausreichendem Tumorgehalt werden einer DNA-Extraktion, Quantifizierung und Qualitätskontrolle unterzogen. Die gewonnene DNA wird für zwei nachgelagerte Anwendungen aufgeteilt:

1. Alle Proben werden einer gezielten Sequenzierung unter Verwendung eines zuvor validierten Capture-basierten Panels unterzogen, das mehr als 400 Gene (Mutationen, Copy Number Alterations, TMB) in den VHIO-Labors umfasst, und es wird ein Genomikbericht erstellt.
2. Bei den Proben mit ausreichender DNA-Qualität und -Quantität nach Abschluss der studienbezogenen gezielten Sequenzierung wird die verbleibende DNA für die retrospektive Analyse des gesamten Exoms oder des gesamten Genoms (WGS) unter Verwendung modifizierter Protokolle verwendet, die für FFPE-Proben für explorative Vergleichsanalysen optimiert sind.

Patienten haben immer die Möglichkeit, ihren behandelnden Arzt zu jedem Zeitpunkt der Reise in die Teilnahme an der Studie einzubeziehen, was vom Sponsor empfohlen wird. Ärzte werden aufgefordert, sich in einer Datenbank zu registrieren, um sie möglichst effizient zu informieren. Sie erhalten die erstellten molekularen Berichte und werden zur Teilnahme an den regelmäßigen MAB-Treffen eingeladen. Wenn der Patientenfall vorgestellt wird, haben sie die Möglichkeit dazu. Allen Patienten wird ein Informationsschreiben ausgehändigt, damit sie es zum Zeitpunkt der Aufnahme an ihre Ärzte weitergeben können.

Neben der eigentlichen Studie konzentriert sich das Schulungsprogramm HOPE PROSTATE-SOLTI-2102 für medizinisches Fachpersonal (HCP) auf Ärzte, die mPC behandeln, unabhängig davon, ob ihre Patienten am Untersuchungsteil der Studie teilnehmen oder nicht. Die beiden wichtigsten Bildungsinitiativen werden sein: die Sitzungen des Molecular Advisory Board (MAB) und das Initial Educational Meeting.

Sobald Genomdaten verfügbar sind, haben Patienten die Möglichkeit, ihre Krankengeschichte über einen Fragebogen auf der Plattform zu aktualisieren. Unter Verwendung der klinischen und molekularen Daten von mPC-Patienten wird ein engagiertes SOLTI-Team die regelmäßigen MAB-Sitzungen vorbereiten, um die Fälle mit neuen verfügbaren Genomikberichten zu besprechen, um die potenzielle wissenschaftliche Relevanz der molekularen Ergebnisse entsprechend dem klinischen Fortschritt des Patienten hervorzuheben und potenzielle gezielte Therapien zu diskutieren, die für jeden geeignet sein könnten der Fälle. Der MAB wird die Genomberichte durch einen Text ergänzen, der die Interpretation der Ergebnisse und, wenn möglich, die potenziellen zukünftigen Therapiestrategien zusammenfasst, die je nach Patientenprofil in Betracht gezogen werden könnten. Unser Ziel ist es, einen Raum zu schaffen, in dem mPC-HCPs etwas über die neuen Strategien im mPC-Management und die Interpretation von Genomdaten lernen und eine fruchtbare Debatte führen können, um kontinuierliches Lernen über molekulare Veränderungen und Schulungen zum Einsatz der neu verfügbaren Tools in den Kliniken zu fördern. MAB-Treffen finden ein- oder zweimal im Monat statt und werden, wenn möglich, durch kurze Lehrvorträge zu relevanten, aktuellen Themen im PC-Management ergänzt.

Drei Monate nach Versand des MAB-Abschlussberichts füllten die Patienten einen zweiten Fragebogen aus, um mitzuteilen, ob die erhaltenen Informationen für spätere Behandlungsentscheidungen relevant waren. Darüber hinaus müssen sie einen Fragebogen ausfüllen, um die Erfüllung ihrer bisherigen Erwartungen zu beurteilen.

Dieses Gremium wird aus einer multidisziplinären Gruppe von Experten für klinisches PC-Management (einschließlich medizinischer Onkologen, Urologen und Radioonkologen), Krebsgenetik, Krebsgenomik, Bioethik und Pathologie bestehen. Der Vorstand möchte die Vielfalt in unserem Land bei der Behandlung von Prostatakrebspatienten repräsentieren. Neben ständigen MAB-Mitgliedern werden auch behandelnde Ärzte der HOPE PROSTATE-Studienteilnehmer eingeladen, sich an den Diskussionen über ihre Patienten zu beteiligen. Darüber hinaus wird SOLTI die MAB-Treffen verbreiten und so interessierten HCPs aus dem ganzen Land die kostenlose Teilnahme ermöglichen. Mit dem Ziel, die Beteiligung landesweiter Ärzte zu fördern, werden diese Treffen auf Spanisch und über eine Online-Plattform abgehalten.

Unabhängig vom MAB-Ergebnis werden die klinischen Entwicklungen aller Patienten verfolgt. Die Patienten werden gebeten, alle sechs Monate selbst Follow-up-Daten zu melden, um den Status ihrer Krankheit über das digitale Tool für mindestens drei Jahre zu bestimmen.

Um den patientenzentrierten Ansatz von HOPE PROSTATE-SOLTI-2102 zu bekräftigen, wird die Studie durch ein Programm zur Stärkung der Patienten ergänzt, das informative digitale Videokapseln und Video-Tutorials über Präzisionsmedizin und das HOPE Prostate-Projekt selbst umfasst. Die Inhalte der digitalen Workshop-Sitzungen werden online verfügbar sein und die Videos werden öffentlich und über die Studienwebsite zugänglich sein, um den Zugang zu Informationen zu erleichtern.

Das Verständnis der Patientenerfahrung ist der Schlüssel zu einer patientenzentrierten Versorgung. Durch die Betrachtung verschiedener Aspekte der Patientenerfahrung (Erwartungen, Bedenken, Einstellungen und Wissen) zielen wir darauf ab, die Gesundheitsversorgung unter Berücksichtigung der Vorlieben, Bedürfnisse und Werte des einzelnen Patienten zu verbessern.

Bevor der Genomtest durchgeführt wird, werden die Patienten aufgefordert, eine Reihe von Fragebögen (angepasst aus früheren Studien) auszufüllen, die sich auf das Wissen der Patienten über Genomtests sowie ihre Bedenken und Erwartungen hinsichtlich der möglichen Auswirkungen von Genomtests auf die Behandlungsauswahl und das Krankheitsmanagement konzentrieren9. Drei Monate nach Lieferung des MAB-Berichts werden dieselben Fragebögen wiederholt, um die Erfüllung ihrer vorherigen Erwartungen und die Gesamterfahrung des an der Studie teilnehmenden Patienten zu bewerten. Nach diesem ersten Fragebogen nach der Empfehlung werden drei Jahre lang alle sechs Monate kürzere Folgefragebögen angezeigt.