Fase 1 undersøgelse af farmakokinetik og fødevareeffekt af vapendavir hos raske deltagere og deltagere med KOL

Inklusionskriterier: Sunde deltagere (Gruppe A)

1. Mandlige eller kvindelige deltagere, ≥ 18 og ≤ 55 år.
2. Vægt ≥ 45 kg (kg), hunner og ≥ 50 kg, hanner.
3. Body mass index (BMI) inden for 18 til 32 kg/m2.
4. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, og kvinder i den fødedygtige alder skal være postmenopausale (spontan amenoré i mindst 12 måneder før dosering) med bekræftelse af dokumenterede FSH-niveauer ≥ 40 mIU/ml eller være kirurgisk sterile (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller tubal ligering) mindst 3 måneder før dosering.

5. Hvis seksuelt aktive og/eller i den fødedygtige alder (både kvinder og mænd), skal acceptere afholdenhed eller at bruge en yderst effektiv præventionsform ≥ 28 dage før den første dosis (hun), i løbet af undersøgelsesperioden (begge mænd). og kvinder) og i 30 dage (hunner) eller 90 dage (mænd) efter den sidste dosis.

   Eksempler: kvindelige deltagere: ikke-hormonal intrauterin enhed, dobbelt barriere; mænd (herunder dem med en vasektomi): accepterer at bruge kondom og hvis en kvindelig partner i den fødedygtige alder, brug af mindst én anden præventionsmetode; mænd skal også acceptere ikke at donere sæd inden for 90 dage efter den sidste dosis.

   Bemærk: Se afsnit 12.5 for acceptable former for prævention og påkrævet timing.

6. Hvis deltageren bliver gravid i løbet af undersøgelsen eller opfølgningsperioden, accepterer de at sende alle relevante sikkerhedsoplysninger vedrørende graviditeten og resultaterne til sponsoren eller deres udpegede (mandlige deltageres kvindelige partnere vil blive bedt om at give samtykke til det samme), som anmodet om .
7. Deltagerne skal være villige og i stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.
8. Deltagere, der er i stand til og villige til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

Inklusionskriterier: Deltagere med KOL (Gruppe B)

1. ≥ 40 og ≤ 75 år.
2. BMI inden for 18 til 40 kg/m2.

3. Dokumenteret diagnose af klinisk stabil KOL (ingen eksacerbationer inden for 45 dage før studie-lægemiddeladministration), i overensstemmelse med en af ​​disse GOLD-kategorier:

   • GULD A: Minimalt symptomatisk, lav risiko for fremtidige eksacerbationer (dvs. mMRC grad 0 til 1 eller CAT-score < 10; 0 til 1 eksacerbation pr. år og ingen tidligere indlæggelse på grund af eksacerbation).

   • GULD B: Mere symptomatisk, lav risiko for fremtidige eksacerbationer (dvs. mMRC grad ≥ 2 eller CAT-score ≥ 10; 0 til 1 eksacerbation om året og ingen tidligere indlæggelse på grund af eksacerbation).

   • GOLD C: Minimalt symptomatisk, høj risiko for fremtidige eksacerbationer (dvs. mMRC grad 0 til 1 eller CAT-score < 10; ≥ 2 eksacerbationer om året eller ≥ 1 indlæggelse på grund af eksacerbation).

4. Skal tage som anvist mindst én medicin til behandling af KOL. For GOLD A-patienter kunne medicin kun bruges efter behov. GOLD B- og C-patienter bør være i mindst én aktiv kronisk terapi, i overensstemmelse med behandlingsretningslinjerne.
5. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, og kvinder i den fødedygtige alder skal være postmenopausale (spontan amenoré i mindst 12 måneder før dosering) med bekræftelse af dokumenterede FSH-niveauer ≥ 40 mIU/ml eller være kirurgisk sterile (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller tubal ligering) mindst 3 måneder før dosering.

6. Hvis seksuelt aktive og/eller i den fødedygtige alder (både kvinder og mænd), skal acceptere afholdenhed eller at bruge en yderst effektiv præventionsform ≥ 28 dage før den første dosis (hun), i løbet af undersøgelsesperioden (begge mænd). og kvinder) og i 30 dage (hunner) eller 90 dage (mænd) efter den sidste dosis.

   Eksempler: kvindelige deltagere: ikke-hormonal intrauterin enhed, dobbelt barriere; mænd (herunder dem med en vasektomi): accepterer at bruge kondom og hvis en kvindelig partner i den fødedygtige alder, brug af mindst én anden præventionsmetode; mænd skal også acceptere ikke at donere sæd inden for 90 dage efter den sidste dosis.

7. Hvis deltageren bliver gravid i løbet af undersøgelsen eller opfølgningsperioden, accepterer de at sende alle relevante sikkerhedsoplysninger vedrørende graviditeten og resultaterne til sponsoren eller deres udpegede (mandlige deltageres kvindelige partnere vil blive bedt om at give samtykke til det samme), som anmodet om .
8. Deltagerne skal være villige og i stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.
9. Deltagere, der er i stand til og villige til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

Eksklusionskriterier: Sunde deltagere (Gruppe A)

1. Enhver klinisk signifikant sygdom og/eller operation inden for 4 uger før dosering. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrollerede og klinisk signifikante neurologiske (herunder anfaldslidelser), kardiovaskulært, centralnervesystem (CNS), lunge-, lever-, nyre-, metabolisk, gastrointestinal, urologisk, immunologisk (herunder allergisk hududslæt), hæmatologisk eller endokrine. sygdom, psykiatrisk lidelse eller anden abnormitet, som kan påvirke deltagerens mulighed for at deltage eller potentielt forvirre undersøgelsesresultaterne.

2. Ethvert klinisk signifikant fund i deltagerens sygehistorie, fysiske undersøgelse eller sikkerhedslaboratorietest, der giver begrundet mistanke om en sygdom, der ville kontraindicere at tage VPV eller et lignende lægemiddel i samme klasse, eller som kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.

   Bemærk: Det er efterforskerens ansvar at vurdere den kliniske betydning af sygehistorie eller igangværende fund; konsultation med lægemonitoren kan dog være berettiget.

3. Deltageren har aktuel eller nylig (inden for 28 dage) gastrointestinal sygdom, der er betydelig nok efter investigator til, at den forventes at påvirke absorptionen af ​​lægemidler (dvs. en historie med malabsorption, esophageal refluks, mavesår, erosiv esophagitis, hyppig [mere end én gang om ugen] forekomst af halsbrand) eller enhver klinisk signifikant gastrisk kirurgisk indgriben, der kan påvirke undersøgelsens lægemiddelabsorptionskarakteristika, efter investigator.
4. Anamnese eller nuværende tilstand, hvor gentagne blodudtagninger udgør mere end minimal risiko for deltageren (f.eks. hæmofili, andre alvorlige koagulationsforstyrrelser).
5. Signifikant forringet venøs adgang og/eller manglende evne til at tolerere gentagne blodprøver.
6. Brug af nikotinholdige produkter (herunder men ikke begrænset til elektroniske cigaretter, cigaretter, piber, cigarer, tyggetobak, snus, nikotinplaster eller tyggegummi) inden for 10 timer efter 1. dosis i en periode og inden for 2 timer (± 30 minutter) enhver anden dosis og manglende vilje til at overholde kravene til undersøgelsens varighed.
7. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 1 år før screening eller regelmæssig brug af alkohol inden for 6 måneder før screening, der overstiger 10 enheder for kvinder eller 15 enheder for mænd alkohol om ugen (1 enhed = 340 ml øl 5 %, 140 ml af vin 12% eller 45 ml destilleret alkohol 40%.
8. Positiv stof- eller alkoholtest ved screeningen.
9. Gravide (dokumenteret test) eller ammende kvindelige deltagere ved screening.
10. Seksuelt aktive deltagere/kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge protokoldefinerede acceptable former for prævention i løbet af undersøgelsen og opfølgningsperioden.
11. Deltagere, der anvender hormonelle præventionsmidler og/eller østrogenbaseret hormonsubstitutionsterapi ad enhver vej ≤ 14 dage før dosering.
12. Donation eller tab af ≥ 450 ml af deltagerens blodvolumen (inklusive plasmaferese) eller transfusion af et hvilket som helst blodprodukt inden for 45 dage før første dosis af forsøgslægemidlet og accepterer ikke at donere i 45 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
13. Alle klinisk signifikante EKG-abnormiteter, inklusive QT-interval med Fridericia-korrektionsmetode (QTcF) ≥ 450 msek (mænd) eller ≥ 470 msek (kvinder) eller PR-interval uden for intervallet 120 til 220 msek., bekræftet med 1 gentagen test ved screening.
14. Et siddende eller semi-liggende blodtryk uden for området 85 til 145 mm Hg for systolisk og 50 til 95 mm Hg for diastolisk, bekræftet ved gentagen test inden for maksimalt 30 minutter ved screening.
15. En hvilepuls uden for området på 40 til 100 slag i minuttet, bekræftet ved gentagen test inden for maksimalt 30 minutter ved screening.
16. Eventuelle diætrestriktioner eller -præferencer, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
17. Deltageren har en historie med selvmordstanker/-adfærd inden for 6 år eller præsenterer med en sådan ved screening.
18. Deltageren har et positivt testresultat for: hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof uden bevis for helbredende behandling, eller humant immundefekt virus (HIV) antistof/antigen ved screening eller en kendt historie med HIV infektion.
19. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsmiddel inden for 30 dage for små molekyler, 90 dage for biologiske lægemidler eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af planlagt baseline og under undersøgelsen.
20. Nedsat nyrefunktion (f.eks. estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved hjælp af CKD-EPI 2021-ligning, grænse < 60) (17, 18).
21. Leversygdom (klinisk signifikant abnorm leverfunktion laboratorietestresultater (f.eks. ALT, AST, gammaglutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase (ALP), total bilirubin ≥ 1,5 den øvre normalgrænse).
22. Brug af medicin/midler ≤ 28 dage efter baseline og under undersøgelse, der kan ændre clearance med CYP3A4 eller 2C19 (f.eks. stærke hæmmere eller inducere); se tabel 7 for reference.
23. Receptpligtig eller håndkøbsmedicin (OTC) og naturlige sundhedsprodukter (herunder, men ikke begrænset til naturlægemidler, homøopatiske og traditionelle lægemidler, probiotika, kosttilskud såsom vitaminer, mineraler, aminosyrer, essentielle fedtsyrer og proteintilskud) som ikke sikkert kan seponeres inden for 7 dage før dosering (14 dage hvis en potentiel anden enzymhæmmer/inducerer) eller op til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere), med undtagelse af lejlighedsvis brug (op til 2 g dagligt) ) af acetaminophen.
24. Enhver vaccine, inklusive COVID-19-vaccine, inden for 14 dage før dosering.
25. Depotinjektion eller implantation af ethvert lægemiddel i 3 måneder før dosering.
26. Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice eller grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) inden for de 7 dage forud for den planlagte undersøgelses baseline og under undersøgelsen.
27. En tilstand, der kræver aktiv medicinsk indgriben eller overvågning for at afværge alvorlig fare for deltagerens helbred eller velvære.
28. Kendt allergisk reaktion på vapendavir, beslægtede lægemiddelklasser eller over for hjælpestoffer i formuleringen.
29. Anamnese med ulovligt stofmisbrug og/eller brug inden for 3 måneder før screening; "bløde" stoffer (f.eks. tetrahydrocannabinol-holdige midler, som kan være lovlige i nogle indstillinger) er forbudt inden for 28 dage efter dosering.
30. Efter Principal Investigator (PI) mener andre fund (f.eks. uforklarlige klinisk signifikante abnormiteter i screeningslaboratoriet, fysiske/psykologiske problemer), som ville gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.

Eksklusionskriterier: Deltagere med KOL (Gruppe B)

1. Forværring af KOL inden for 45 dage før indgivelse af undersøgelseslægemiddel.
2. Brug af nikotinholdige produkter (herunder men ikke begrænset til elektroniske cigaretter, cigaretter, piber, cigarer, tyggetobak, snus, nikotinplaster eller tyggegummi) inden for 10 timer efter 1. dosis i en periode og inden for 2 timer (± 30 minutter) enhver anden dosis og manglende vilje til at overholde kravene til undersøgelsens varighed.
3. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 1 år før screening eller regelmæssig brug af alkohol inden for 6 måneder før screening, der overstiger 10 enheder for kvinder eller 15 enheder for mænd alkohol om ugen (1 enhed = 340 ml øl 5 %, 140 ml af vin 12% eller 45 ml destilleret alkohol 40%.
4. Positiv stof- eller alkoholtest ved screeningen.
5. Gravide (dokumenteret test) eller ammende kvindelige deltagere ved screening.
6. Seksuelt aktive deltagere/kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge protokoldefinerede acceptable former for prævention i løbet af undersøgelsen og opfølgningsperioden.
7. Deltagere, der anvender hormonelle præventionsmidler og/eller østrogenbaseret hormonsubstitutionsterapi ad enhver vej ≤ 14 dage før dosering.
8. Donation eller tab af ≥ 450 ml af deltagerens blodvolumen (inklusive plasmaferese) eller transfusion af et hvilket som helst blodprodukt inden for 45 dage før første dosis af forsøgslægemidlet og accepterer ikke at donere i 45 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
9. Alle klinisk signifikante EKG-abnormiteter, inklusive QT-interval med Fridericia-korrektionsmetode (QTcF) ≥ 450 msek (mænd) eller ≥ 470 msek (kvinder) eller PR-interval uden for intervallet 120 til 220 msek., bekræftet med 1 gentagen test ved screening.
10. Et siddende eller semi-liggende blodtryk uden for området 85 til 145 mm Hg for systolisk og 50 til 95 mm Hg for diastolisk, bekræftet ved gentagen test inden for maksimalt 30 minutter ved screening.
11. En hvilepuls uden for området på 40 til 100 slag i minuttet, bekræftet ved gentagen test inden for maksimalt 30 minutter ved screening.
12. Eventuelle diætrestriktioner eller -præferencer, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
13. Deltageren har en historie med selvmordstanker/-adfærd inden for 6 år eller præsenterer med en sådan ved screening.
14. Deltageren har et positivt testresultat for: hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof uden bevis for helbredende behandling, eller humant immundefekt virus (HIV) antistof/antigen ved screening eller en kendt historie med HIV infektion.

15. Ethvert ustabilt klinisk signifikant fund i deltagerens sygehistorie, fysiske undersøgelse eller sikkerhedslaboratorietest, der giver begrundet mistanke om en sygdom, der ville kontraindicere at tage VPV eller et lignende lægemiddel i samme klasse, eller som kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.

    Bemærk: Det er efterforskerens ansvar at vurdere den kliniske betydning og stabilitet af tilstande noteret i sygehistorien og af igangværende fund; konsultation med lægemonitoren kan dog være berettiget.

16. Deltageren har aktuel eller nylig (inden for 28 dage) gastrointestinal sygdom, der er betydelig nok efter investigator til, at den forventes at påvirke absorptionen af ​​lægemidler (dvs. en historie med malabsorption, esophageal refluks, mavesår, erosiv esophagitis, hyppig [mere end én gang om ugen] forekomst af halsbrand) eller enhver klinisk signifikant gastrisk kirurgisk indgriben, der kan påvirke undersøgelsens lægemiddelabsorptionskarakteristika, efter investigator.
17. Anamnese eller nuværende tilstand, hvor gentagne blodudtagninger udgør mere end minimal risiko for deltageren (f.eks. hæmofili, andre alvorlige koagulationsforstyrrelser).
18. Signifikant forringet venøs adgang og/eller manglende evne til at tolerere gentagne blodprøver.
19. Diagnosticeret med type 1 diabetes, kontrolleret eller på anden måde.
20. Nedsat nyrefunktion (f.eks. estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved hjælp af CKD-EPI 2021-ligning, grænse < 60) (17, 18).
21. Leversygdom (klinisk signifikant abnorm leverfunktion laboratorietestresultater (f.eks. ALT, AST, gammaglutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase (ALP), total bilirubin ≥ 1,5 den øvre normalgrænse).

22. Ukontrollerede komorbide tilstande, som defineret nedenfor:

    • Bortset fra KOL skal andre igangværende kroniske medicinske diagnoser eller tilstande (f.eks. hypertension, hyperkolesteræmi, type 2-diabetes, slidgigt), undtagen dem, der er udelukket som nævnt ovenfor, kontrolleres, hvilket er defineret som stabilt i de sidste 90 dage (ingen indlæggelser, skadestue (ER) eller akut behandling for tilstand (eksklusive muskel- og skeletlidelser).
    • Forsøgspersoner kan kun tage relevant medicin for de kontrollerede tilstande, der er nævnt ovenfor, hvis:

1. Den tilstand eller sygdom, som de er ordineret til, er stabil og forværres ikke. 2. Medicin til at håndtere de stabile komorbide tilstande (herunder receptpligtig eller OTC-medicin og naturlige sundhedsprodukter (herunder, men ikke begrænset til naturlægemidler, homøopatiske og traditionelle lægemidler, probiotika). , kosttilskud såsom vitaminer, mineraler, aminosyrer, essentielle fedtsyrer og proteintilskud)) er ikke på anden måde opført som udelukket i eksklusionskriterierne (f.eks. misbrugsstoffer, dem, der hæmmer/inducerer CYP3A4 eller 2C19 angivet i tabel 7 ), og 3. Medicin udgør ingen yderligere risiko for emnets sikkerhed, vurdering af bivirkninger eller farmakokinetik.

• Dette inkluderer heller ingen ændring i receptpligtig medicin, dosis eller hyppighed som følge af nye symptomer eller forværring af den medicinske diagnose eller tilstand i de 90 dage før tilmelding (bemærk: begrænsninger omfatter ændringer i rutinemæssig/efter behov (PRN) brug).
• Enhver receptændring, der skyldes skift af sundhedsplejerske, forsikringsselskab osv., eller som er foretaget af økonomiske årsager, så længe det er i samme klasse af medicin, vil ikke blive betragtet som en afvigelse fra dette kriterium.

• Enhver ændring i receptpligtig medicin på grund af forbedring af et sygdomsudfald (f.eks. sænkning af dosis eller frekvens), som bestemt af stedets PI eller udpeget kliniker med licens til at stille medicinske diagnoser og opført på Form FDA 1572, vil ikke blive betragtet som en afvigelse af dette inklusionskriterium.

  23. Brug af medicin/midler ≤ 28 dage efter baseline og under undersøgelse, der kan ændre clearance med CYP3A4 eller 2C19 (f.eks. stærke hæmmere eller inducere); se tabel 7 for reference.

  24. Enhver vaccine, inklusive COVID-19-vaccine, inden for 14 dage før dosering. 25. Depotinjektion eller implantation af ethvert lægemiddel i 3 måneder før dosering. 26. Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice eller grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) inden for de 7 dage forud for den planlagte undersøgelses baseline og under undersøgelsen.

  27. Kendt allergisk reaktion over for vapendavir, beslægtede lægemiddelklasser eller over for eventuelle hjælpestoffer i formuleringen.

  28. Anamnese med ulovligt stofmisbrug og/eller brug inden for 3 måneder før screening; "bløde" stoffer (f.eks. tetrahydrocannabinol-holdige midler, som kan være lovlige i nogle indstillinger) er forbudt inden for 28 dage efter dosering.

  29. Efter PI's mening vil andre fund (f.eks. uforklarlige klinisk signifikante laboratorieundersøgelser, fysiske/psykologiske problemer) gøre deltageren uegnet til deltagelse i undersøgelsen.