Fase 1-onderzoek naar farmacokinetiek en voedingseffect van vapendavir bij gezonde deelnemers en deelnemers met COPD

Inclusiecriteria: gezonde deelnemers (groep A)

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers, ≥ 18 en ≤ 55 jaar.
2. Gewicht ≥ 45 kilogram (kg), vrouwtjes en ≥ 50 kilogram, mannetjes.
3. Body mass index (BMI) binnen 18 tot 32 kg/m2.
4. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten postmenopauzaal zijn (spontane amenorroe gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan de dosering) met bevestiging door gedocumenteerde FSH-waarden ≥ 40 mIE/ml of chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie, hysterectomie of afbinden van de eileiders) minstens 3 maanden vóór toediening.

5. Als u seksueel actief bent en/of zwanger kunt worden (zowel vrouwen als mannen), moet u tijdens de onderzoeksperiode ≥ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (vrouwen) instemmen met onthouding of het gebruik van zeer effectieve vormen van anticonceptie (beide mannen en vrouwen) en gedurende 30 dagen (vrouwen) of 90 dagen (mannen) na de laatste dosis.

   Voorbeelden: vrouwelijke deelnemers: niet-hormonaal spiraaltje, dubbele barrière; mannen (inclusief degenen met een vasectomie): stemmen ermee in een condoom te gebruiken en als het een vrouwelijke partner is die zwanger kan worden, het gebruik van ten minste één andere anticonceptiemethode; mannen moeten er ook mee instemmen om binnen 90 dagen na de laatste dosis geen sperma te doneren.

   Opmerking: Raadpleeg rubriek 12.5 voor aanvaardbare vormen van anticonceptie en de vereiste timing.

6. Als de deelnemer tijdens het onderzoek of de follow-upperiode zwanger wordt, stemt hij ermee in om alle relevante veiligheidsinformatie met betrekking tot de zwangerschap en de resultaten door te geven aan de sponsor of de door hem aangewezen persoon (vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers zullen worden gevraagd om hiermee in te stemmen), zoals gevraagd .
7. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen.
8. Deelnemers die zich kunnen en willen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Inclusiecriteria: deelnemers met COPD (groep B)

1. ≥ 40 en ≤ 75 jaar.
2. BMI binnen 18 tot 40 kg/m2.

3. Gedocumenteerde diagnose van klinisch stabiele COPD (geen exacerbaties binnen 45 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel), consistent met een van deze GOLD-categorieën:

   • GOUD A: minimaal symptomatisch, laag risico op toekomstige exacerbaties (dwz mMRC-graad 0 tot 1 of CAT-score < 10; 0 tot 1 exacerbaties per jaar en geen eerdere ziekenhuisopname voor exacerbaties).

   • GOUD B: meer symptomatisch, laag risico op toekomstige exacerbaties (dwz mMRC-graad ≥ 2 of CAT-score ≥ 10; 0 tot 1 exacerbatie per jaar en geen eerdere ziekenhuisopname voor exacerbatie).

   • GOLD C: minimaal symptomatisch, hoog risico op toekomstige exacerbaties (dwz mMRC-graad 0 tot 1 of CAT-score < 10; ≥ 2 exacerbaties per jaar of ≥ 1 ziekenhuisopname voor exacerbatie).

4. Moet worden ingenomen zoals voorgeschreven, ten minste één medicijn voor de behandeling van COPD. Voor GOUD A-patiënten kan medicatie alleen worden gebruikt als dat nodig is. GOLD B- en C-patiënten moeten ten minste één actieve chronische therapie krijgen, in overeenstemming met de behandelingsrichtlijnen.
5. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten postmenopauzaal zijn (spontane amenorroe gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan de dosering) met bevestiging door gedocumenteerde FSH-waarden ≥ 40 mIE/ml of chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie, hysterectomie of afbinden van de eileiders) minstens 3 maanden vóór toediening.

6. Als u seksueel actief bent en/of zwanger kunt worden (zowel vrouwen als mannen), moet u tijdens de onderzoeksperiode ≥ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (vrouwen) instemmen met onthouding of het gebruik van zeer effectieve vormen van anticonceptie (beide mannen en vrouwen) en gedurende 30 dagen (vrouwen) of 90 dagen (mannen) na de laatste dosis.

   Voorbeelden: vrouwelijke deelnemers: niet-hormonaal spiraaltje, dubbele barrière; mannen (inclusief degenen met een vasectomie): stemmen ermee in een condoom te gebruiken en als het een vrouwelijke partner is die zwanger kan worden, het gebruik van ten minste één andere anticonceptiemethode; mannen moeten er ook mee instemmen om binnen 90 dagen na de laatste dosis geen sperma te doneren.

7. Als de deelnemer tijdens het onderzoek of de follow-upperiode zwanger wordt, stemt hij ermee in om alle relevante veiligheidsinformatie met betrekking tot de zwangerschap en de resultaten door te geven aan de sponsor of de door hem aangewezen persoon (vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers zullen worden gevraagd om hiermee in te stemmen), zoals gevraagd .
8. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen.
9. Deelnemers die zich kunnen en willen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria: gezonde deelnemers (groep A)

1. Elke klinisch significante ziekte en/of operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering. Dit omvat maar is niet beperkt tot ongecontroleerde en klinisch significante neurologische aandoeningen (waaronder toevallen), cardiovasculaire aandoeningen, centraal zenuwstelsel (CZS), long-, lever-, nier-, metabolische, gastro-intestinale, urologische, immunologische (waaronder allergische huiduitslag), hematologische of endocriene aandoeningen. ziekte, psychiatrische stoornis of andere afwijking, die van invloed kan zijn op het vermogen van de deelnemer om deel te nemen of mogelijk de onderzoeksresultaten kan verwarren.

2. Elke klinisch significante bevinding in de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek of veiligheidslaboratoriumtests van de deelnemer die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte die een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van VPV of een vergelijkbaar geneesmiddel in dezelfde klasse, of die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren.

   Opmerking: het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om de klinische betekenis van de medische geschiedenis of lopende bevindingen te beoordelen; overleg met de medische monitor kan echter gerechtvaardigd zijn.

3. De deelnemer heeft een huidige of recente (binnen 28 dagen) gastro-intestinale aandoening die naar de mening van de onderzoeker significant genoeg is om te verwachten dat deze de absorptie van geneesmiddelen beïnvloedt (d.w.z. een voorgeschiedenis van malabsorptie, slokdarmreflux, maagzweer, erosieve oesofagitis, frequent [meer dan eens per week] optreden van brandend maagzuur), of elke klinisch significante maagchirurgische ingreep die de absorptiekenmerken van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden, naar de mening van de onderzoeker.
4. Voorgeschiedenis of huidige aandoening waarbij herhaalde bloedafnames een meer dan minimaal risico vormen voor de deelnemer (bijv. hemofilie, andere ernstige stollingsstoornissen).
5. Aanzienlijk verminderde veneuze toegang en/of onvermogen om herhaalde bloedafnames te tolereren.
6. Gebruik van nicotinehoudende producten (inclusief maar niet beperkt tot elektronische sigaretten, sigaretten, pijpen, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, nicotinepleister of kauwgom) binnen 10 uur na de 1e dosis in een Periode en binnen 2 uur (± 30 minuten) na elke andere dosis en onwil om zich te houden aan de vereisten voor de duur van het onderzoek.
7. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening die meer dan 10 eenheden voor vrouwen of 15 eenheden voor mannen alcohol per week overschrijdt (1 eenheid = 340 ml bier 5%, 140 ml wijn 12%, of 45 ml gedistilleerde alcohol 40%).
8. Positieve drugs- of alcoholtest bij de screening.
9. Zwangere (gedocumenteerde test) of zogende vrouwelijke deelnemers aan screening.
10. Seksueel actieve deelnemers/vrouwelijke partner(s) in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om in het protocol gedefinieerde aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en de follow-upperiode.
11. Deelnemers die hormonale anticonceptiva en/of op oestrogeen gebaseerde hormoonsubstitutietherapie gebruiken via welke weg dan ook ≤ 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
12. Donatie of verlies van ≥ 450 ml van het bloedvolume van de deelnemer (inclusief plasmaferese) of transfusie van een bloedproduct binnen 45 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en stem ermee in om gedurende 45 dagen na voltooiing van het onderzoek niet te doneren.
13. Elke klinisch significante ECG-afwijking, inclusief QT-interval met Fridericia-correctiemethode (QTcF) ≥ 450 msec (mannen) of ≥ 470 msec (vrouwen) of PR-interval buiten het bereik van 120 tot 220 msec, bevestigd met 1 herhaalde test, bij screening.
14. Een zittende of semi-liggende bloeddruk buiten het bereik van 85 tot 145 mm Hg voor systolisch en 50 tot 95 mm Hg voor diastolisch bevestigd bij herhaald testen binnen maximaal 30 minuten bij screening.
15. Een hartslag in rust buiten het bereik van 40 tot 100 slagen per minuut, bevestigd bij herhaald testen binnen maximaal 30 minuten bij screening.
16. Eventuele dieetbeperkingen of -voorkeuren die de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren.
17. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van suïcidale gedachten/gedrag binnen 6 jaar of presenteert zich hiermee bij screening.
18. De deelnemer heeft een positief testresultaat voor: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam zonder bewijs van curatieve behandeling, of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam/antigeen bij Screening of een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie.
19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voor kleine moleculen, 90 dagen voor biologische geneesmiddelen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) van de geplande basislijn en tijdens het onderzoek.
20. Nierfunctiestoornis (bijv. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met behulp van de CKD-EPI 2021-vergelijking, limiet < 60) (17, 18).
21. Leverziekte (klinisch significante abnormale leverfunctie laboratoriumtestresultaten (bijv. ALAT, ASAT, gammaglutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase (ALP), totaal bilirubine ≥ 1,5 de bovengrens van normaal).
22. Gebruik van medicijnen/middelen ≤ 28 dagen vanaf baseline en tijdens het onderzoek die de klaring door CYP3A4 of 2C19 kunnen veranderen (bijv. sterke remmers of inductoren); zie Tabel 7 voor referentie.
23. Geneesmiddelen op recept of zonder recept (OTC) en natuurlijke gezondheidsproducten (inclusief maar niet beperkt tot kruidenremedies, homeopathische en traditionele medicijnen, probiotica, voedingssupplementen zoals vitamines, mineralen, aminozuren, essentiële vetzuren en eiwitsupplementen) die niet veilig kunnen worden stopgezet binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering (14 dagen als het een mogelijke andere enzymremmer/-inductor is), of tot 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is), met uitzondering van incidenteel gebruik (tot 2 g per dag ) van paracetamol.
24. Elk vaccin, inclusief COVID-19-vaccin, binnen 14 dagen vóór toediening.
25. Depotinjectie of implantatie van een geneesmiddel gedurende 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
26. Consumptie van pompelmoes of pompelmoessap of aan pompelmoes verwante citrusvruchten (bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's) binnen de 7 dagen voorafgaand aan de geplande basislijn van het onderzoek en tijdens het onderzoek.
27. Een aandoening die actieve medische interventie of monitoring vereist om ernstig gevaar voor de gezondheid of het welzijn van de deelnemer af te wenden.
28. Bekende allergische reactie op vapendavir, verwante geneesmiddelenklassen of op een van de hulpstoffen in de formulering.
29. Geschiedenis van illegaal drugsmisbruik en/of gebruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening; "soft" drugs (bijv. middelen die tetrahydrocannabinol bevatten, die in sommige situaties legaal kunnen zijn) zijn binnen 28 dagen na toediening verboden.
30. Naar de mening van de hoofdonderzoeker (PI), andere bevindingen (bijv. onverklaarbare klinisch significante afwijkingen in het screeningslaboratorium, lichamelijke/psychische problemen), die de deelnemer ongeschikt zouden maken voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria: deelnemers met COPD (groep B)

1. Exacerbatie van COPD binnen 45 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Gebruik van nicotinehoudende producten (inclusief maar niet beperkt tot elektronische sigaretten, sigaretten, pijpen, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, nicotinepleister of kauwgom) binnen 10 uur na de 1e dosis in een Periode en binnen 2 uur (± 30 minuten) na elke andere dosis en onwil om zich te houden aan de vereisten voor de duur van het onderzoek.
3. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening die meer dan 10 eenheden voor vrouwen of 15 eenheden voor mannen alcohol per week overschrijdt (1 eenheid = 340 ml bier 5%, 140 ml wijn 12%, of 45 ml gedistilleerde alcohol 40%).
4. Positieve drugs- of alcoholtest bij de screening.
5. Zwangere (gedocumenteerde test) of zogende vrouwelijke deelnemers aan screening.
6. Seksueel actieve deelnemers/vrouwelijke partner(s) in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om in het protocol gedefinieerde aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en de follow-upperiode.
7. Deelnemers die hormonale anticonceptiva en/of op oestrogeen gebaseerde hormoonsubstitutietherapie gebruiken via welke weg dan ook ≤ 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
8. Donatie of verlies van ≥ 450 ml van het bloedvolume van de deelnemer (inclusief plasmaferese) of transfusie van een bloedproduct binnen 45 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en stem ermee in om gedurende 45 dagen na voltooiing van het onderzoek niet te doneren.
9. Elke klinisch significante ECG-afwijking, inclusief QT-interval met Fridericia-correctiemethode (QTcF) ≥ 450 msec (mannen) of ≥ 470 msec (vrouwen) of PR-interval buiten het bereik van 120 tot 220 msec, bevestigd met 1 herhaalde test, bij screening.
10. Een zittende of semi-liggende bloeddruk buiten het bereik van 85 tot 145 mm Hg voor systolisch en 50 tot 95 mm Hg voor diastolisch bevestigd bij herhaald testen binnen maximaal 30 minuten bij screening.
11. Een hartslag in rust buiten het bereik van 40 tot 100 slagen per minuut, bevestigd bij herhaald testen binnen maximaal 30 minuten bij screening.
12. Eventuele dieetbeperkingen of -voorkeuren die de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren.
13. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van suïcidale gedachten/gedrag binnen 6 jaar of presenteert zich hiermee bij screening.
14. De deelnemer heeft een positief testresultaat voor: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam zonder bewijs van curatieve behandeling, of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam/antigeen bij Screening of een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie.

15. Elke onstabiele klinisch significante bevinding in de medische geschiedenis, het lichamelijk onderzoek of de veiligheidslaboratoriumtests van de deelnemer die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte die een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van VPV of een vergelijkbaar geneesmiddel in dezelfde klasse, of die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren.

    Opmerking: het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om de klinische significantie en stabiliteit te beoordelen van aandoeningen die in de medische geschiedenis zijn vermeld en van lopende bevindingen; overleg met de medische monitor kan echter gerechtvaardigd zijn.

16. De deelnemer heeft een huidige of recente (binnen 28 dagen) gastro-intestinale aandoening die naar de mening van de onderzoeker significant genoeg is om te verwachten dat deze de absorptie van geneesmiddelen beïnvloedt (d.w.z. een voorgeschiedenis van malabsorptie, slokdarmreflux, maagzweer, erosieve oesofagitis, frequent [meer dan eens per week] optreden van brandend maagzuur), of elke klinisch significante maagchirurgische ingreep die de absorptiekenmerken van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden, naar de mening van de onderzoeker.
17. Voorgeschiedenis of huidige aandoening waarbij herhaalde bloedafnames een meer dan minimaal risico vormen voor de deelnemer (bijv. hemofilie, andere ernstige stollingsstoornissen).
18. Aanzienlijk verminderde veneuze toegang en/of onvermogen om herhaalde bloedafnames te tolereren.
19. Gediagnosticeerd met diabetes type 1, gecontroleerd of anderszins.
20. Nierfunctiestoornis (bijv. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met behulp van de CKD-EPI 2021-vergelijking, limiet < 60) (17, 18).
21. Leverziekte (klinisch significante abnormale leverfunctie laboratoriumtestresultaten (bijv. ALAT, ASAT, gammaglutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase (ALP), totaal bilirubine ≥ 1,5 de bovengrens van normaal).

22. Ongecontroleerde comorbide aandoeningen, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Behalve COPD moeten andere aanhoudende chronische medische diagnoses of aandoeningen (bijv. hypertensie, hypercholesteremie, diabetes type 2, osteoartritis), behalve degene die zijn uitgesloten zoals hierboven vermeld, onder controle worden gehouden, wat wordt gedefinieerd als stabiel gedurende de laatste 90 dagen (geen ziekenhuisopnames, spoedeisende hulp (ER) of spoedeisende zorg voor aandoening (exclusief musculoskeletale aandoeningen).
    • Onderwerpen kunnen alleen relevante medicijnen gebruiken voor de hierboven vermelde gecontroleerde aandoeningen als:

1. De aandoening of ziekte waarvoor ze zijn voorgeschreven stabiel is en niet verslechtert, 2. Medicijnen om de stabiele comorbide aandoeningen te beheersen (inclusief recept- of OTC-medicijnen en natuurlijke gezondheidsproducten (inclusief maar niet beperkt tot kruidenremedies, homeopathische en traditionele medicijnen, probiotica , voedingssupplementen zoals vitamines, mineralen, aminozuren, essentiële vetzuren en eiwitsupplementen)) worden niet anderszins vermeld als uitgesloten in de uitsluitingscriteria (bijv. drugsmisbruik, middelen die CYP3A4 of 2C19 remmen/induceren vermeld in tabel 7 ), en, 3. Medicijnen vormen geen extra risico voor de veiligheid van proefpersonen, de beoordeling van bijwerkingen of de farmacokinetiek.

• Dit omvat ook geen verandering in voorgeschreven medicatie, dosis of frequentie als gevolg van nieuwe symptomen of verslechtering van de medische diagnose of toestand in de 90 dagen voorafgaand aan inschrijving (let op: beperkingen omvatten wijzigingen in routinematig/indien nodig (PRN) gebruik).
• Elke wijziging van het voorschrift die het gevolg is van een verandering van zorgverlener, verzekeringsmaatschappij, enz., of die om financiële redenen wordt gedaan, zolang het in dezelfde klasse van geneesmiddelen is, wordt niet beschouwd als een afwijking van dit criterium.

• Elke wijziging in voorgeschreven medicatie als gevolg van verbetering van een ziekte-uitkomst (bijv. verlaging van de dosering of frequentie), zoals bepaald door de locatie-PI of aangewezen clinicus die bevoegd is om medische diagnoses te stellen en vermeld op formulier FDA 1572, wordt niet als een afwijking beschouwd van dit inclusiecriterium.

  23. Gebruik van medicijnen/middelen ≤ 28 dagen vanaf baseline en tijdens het onderzoek dat de klaring door CYP3A4 of 2C19 kan veranderen (bijv. sterke remmers of inductoren); zie Tabel 7 voor referentie.

  24. Elk vaccin, inclusief COVID-19-vaccin, binnen 14 dagen vóór toediening. 25. Depotinjectie of implantatie van een geneesmiddel gedurende 3 maanden voorafgaand aan de dosering. 26. Consumptie van pompelmoes of pompelmoessap of aan pompelmoes verwante citrusvruchten (bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's) binnen de 7 dagen voorafgaand aan de geplande start van het onderzoek en tijdens het onderzoek.

  27. Bekende allergische reactie op vapendavir, verwante geneesmiddelenklassen of op een van de hulpstoffen in de formulering.

  28. Geschiedenis van illegaal drugsmisbruik en/of -gebruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening; "soft" drugs (bijv. middelen die tetrahydrocannabinol bevatten, die in sommige situaties legaal kunnen zijn) zijn binnen 28 dagen na toediening verboden.

  29. andere bevindingen (bijv. onverklaarbare klinisch significante afwijkingen in het screeningslaboratorium, lichamelijke/psychische problemen), die de deelnemer ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek, naar het oordeel van de PI.