Fas 1-studie av farmakokinetik och mateffekt av vapendavir hos friska deltagare och deltagare med KOL

Inklusionskriterier: Friska deltagare (Grupp A)

1. Manliga eller kvinnliga deltagare, ≥ 18 och ≤ 55 år.
2. Vikt ≥ 45 kg (kg), honor och ≥ 50 kg, hanar.
3. Body mass index (BMI) inom 18 till 32 kg/m2.
4. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest och kvinnor som inte är fertila måste vara postmenopausala (spontan amenorré i minst 12 månader före dosering) med bekräftelse av dokumenterade FSH-nivåer ≥ 40 mIU/ml eller vara kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller tubal ligering) minst 3 månader före dosering.

5. Om sexuellt aktiva och/eller i fertil ålder (både kvinnor och män), måste gå med på avhållsamhet eller använda en mycket effektiv form av preventivmedel ≥ 28 dagar före den första dosen (kvinnor), under studieperioden (båda män). och honor) och i 30 dagar (honor) eller 90 dagar (hanar) efter den sista dosen.

   Exempel: kvinnliga deltagare: icke-hormonell intrauterin enhet, dubbel barriär; män (inklusive de med en vasektomi): accepterar att använda kondom och om en kvinnlig partner i fertil ålder, användning av minst en annan preventivmetod; män måste också gå med på att inte donera spermier inom 90 dagar efter den sista dosen.

   Obs: Se avsnitt 12.5 för acceptabla former av preventivmedel och tidpunkt som krävs.

6. Om deltagaren blir gravid under studien eller uppföljningsperioden, samtycker de till att överföra all relevant säkerhetsinformation angående graviditeten och resultat till sponsorn eller deras utsedda (kvinnliga partner till manliga deltagare kommer att uppmanas att samtycka till detsamma), som begärts .
7. Deltagare måste vara villiga och kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke.
8. Deltagare som kan och vill följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

Inklusionskriterier: Deltagare med KOL (Grupp B)

1. ≥ 40 och ≤ 75 år.
2. BMI inom 18 till 40 kg/m2.

3. Dokumenterad diagnos av kliniskt stabil KOL (inga exacerbationer inom 45 dagar före administrering av studieläkemedel), överensstämmer med en av dessa GOLD-kategorier:

   • GULD A: Minimalt symptomatisk, låg risk för framtida exacerbationer (dvs. mMRC grad 0 till 1 eller CAT-poäng < 10; 0 till 1 exacerbation per år och ingen tidigare sjukhusvistelse för exacerbation).

   • GULD B: Mer symtomatisk, låg risk för framtida exacerbationer (dvs. mMRC grad ≥ 2 eller CAT-poäng ≥ 10; 0 till 1 exacerbation per år och ingen tidigare sjukhusvistelse för exacerbation).

   • GOLD C: Minimalt symptomatisk, hög risk för framtida exacerbationer (dvs. mMRC grad 0 till 1 eller CAT-poäng < 10; ≥ 2 exacerbationer per år eller ≥ 1 sjukhusvistelse för exacerbation).

4. Måste ta enligt anvisningarna, minst ett läkemedel för hantering av KOL. För GOLD A-patienter kan medicinering endast användas vid behov. GOLD B- och C-patienter bör gå på minst en aktiv kronisk behandling, i enlighet med behandlingsriktlinjerna.
5. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest och kvinnor som inte är fertila måste vara postmenopausala (spontan amenorré i minst 12 månader före dosering) med bekräftelse av dokumenterade FSH-nivåer ≥ 40 mIU/ml eller vara kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller tubal ligering) minst 3 månader före dosering.

6. Om sexuellt aktiva och/eller i fertil ålder (både kvinnor och män), måste gå med på avhållsamhet eller använda en mycket effektiv form av preventivmedel ≥ 28 dagar före den första dosen (kvinnor), under studieperioden (båda män). och honor) och i 30 dagar (honor) eller 90 dagar (hanar) efter den sista dosen.

   Exempel: kvinnliga deltagare: icke-hormonell intrauterin enhet, dubbel barriär; män (inklusive de med en vasektomi): accepterar att använda kondom och om en kvinnlig partner i fertil ålder, användning av minst en annan preventivmetod; män måste också gå med på att inte donera spermier inom 90 dagar efter den sista dosen.

7. Om deltagaren blir gravid under studien eller uppföljningsperioden, samtycker de till att överföra all relevant säkerhetsinformation angående graviditeten och resultat till sponsorn eller deras utsedda (kvinnliga partner till manliga deltagare kommer att uppmanas att samtycka till detsamma), som begärts .
8. Deltagare måste vara villiga och kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke.
9. Deltagare som kan och vill följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

Uteslutningskriterier: Friska deltagare (Grupp A)

1. Varje kliniskt signifikant sjukdom och/eller operation inom 4 veckor före dosering. Detta inkluderar men är inte begränsat till okontrollerade och kliniskt signifikanta neurologiska (inklusive anfallsrubbningar), kardiovaskulära, centrala nervsystemet (CNS), lung-, lever-, njur-, metabola, gastrointestinala, urologiska, immunologiska (inklusive allergiska hudutslag), hematologiska eller endokrina sjukdom, psykiatrisk störning eller annan abnormitet, som kan påverka deltagarens förmåga att delta eller potentiellt förvirra studieresultaten.

2. Varje kliniskt signifikant fynd i deltagarens sjukdomshistoria, fysiska undersökning eller säkerhetslaboratorietester som ger rimlig misstanke om en sjukdom som skulle kontraindicera att ta VPV, eller ett liknande läkemedel i samma klass, eller som kan störa genomförandet av studien.

   Obs: Det är utredarens ansvar att bedöma den kliniska betydelsen av sjukdomshistoria eller pågående fynd; konsultation med Medical Monitor kan dock vara motiverad.

3. Deltagaren har pågående eller nyligen (inom 28 dagar) gastrointestinala sjukdomar som är tillräckligt betydande enligt utredaren för att den skulle förväntas påverka absorptionen av läkemedel (dvs en historia av malabsorption, esofagusreflux, magsår, erosiv esofagit, frekvent [mer än en gång i veckan] förekomst av halsbränna), eller någon kliniskt signifikant gastrisk kirurgisk ingrepp som skulle kunna påverka studien av läkemedelsabsorptionsegenskaper, enligt utredaren.
4. Historik eller aktuellt tillstånd där upprepade blodprover utgör mer än minimal risk för deltagaren (t.ex. blödarsjuka, andra allvarliga koagulationsrubbningar).
5. Signifikant försämrad venös tillgång och/eller oförmåga att tolerera upprepade blodprover.
6. Användning av nikotinhaltiga produkter (inklusive men inte begränsat till elektroniska cigaretter, cigaretter, pipor, cigarrer, tuggtobak, snus, nikotinplåster eller tuggummi) inom 10 timmar efter den första dosen i en period och inom 2 timmar (± 30 minuter) efter någon annan dos och ovilja att följa kraven för studiens varaktighet.
7. Historik av alkoholmissbruk inom 1 år före screening eller regelbunden användning av alkohol inom 6 månader före screening som överstiger 10 enheter för kvinnor eller 15 enheter alkohol per vecka (1 enhet = 340 ml öl 5 %, 140 ml av vin 12 %, eller 45 ml destillerad alkohol 40 %).
8. Positivt drog- eller alkoholtest vid screeningen.
9. Gravida (dokumenterat test) eller ammande kvinnliga deltagare vid screening.
10. Sexuellt aktiva deltagare/kvinnliga partner(er) i fertil ålder som är ovilliga att använda protokolldefinierade acceptabla former av preventivmedel under studiens varaktighet och uppföljningsperioden.
11. Deltagare som använder hormonella preventivmedel och/eller östrogenbaserad hormonersättningsterapi på valfri väg ≤ 14 dagar före dosering.
12. Donation eller förlust av ≥ 450 ml av deltagarens blodvolym (inklusive plasmaferes) eller transfusion av någon blodprodukt inom 45 dagar före första dosen av studieläkemedlet och samtyck till att inte donera under 45 dagar efter avslutad studie.
13. Alla kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, inklusive QT-intervall med Fridericia-korrigeringsmetod (QTcF) ≥ 450 ms (män) eller ≥ 470 ms (kvinnor) eller PR-intervall utanför intervallet 120 till 220 ms, bekräftas med 1 upprepad test, vid screening.
14. Ett sittande eller halvliggande blodtryck utanför intervallet 85 till 145 mm Hg för systoliskt och 50 till 95 mm Hg för diastoliskt, bekräftat vid upprepad test inom maximalt 30 minuter vid screening.
15. En vilopuls utanför intervallet 40 till 100 slag per minut, bekräftad vid upprepad test inom maximalt 30 minuter, vid screening.
16. Eventuella kostrestriktioner eller -preferenser som kan störa genomförandet av studien.
17. Deltagaren har en historia av självmordstankar/-beteende inom 6 år eller uppvisar sådana vid screening.
18. Deltagaren har ett positivt testresultat för: ytantigen för hepatit B (HBsAg), antikropp mot hepatit C-virus (HCV) utan bevis på botande behandling, eller antikropp/antigen för humant immunbristvirus (HIV) vid screening eller en känd historia av HIV-infektion.
19. Deltagande i en annan klinisk studie med ett prövningsmedel inom 30 dagar för små molekyler, 90 dagar för biologiska läkemedel eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) av planerad baslinje och under studien.
20. Nedsatt njurfunktion (t.ex. uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med CKD-EPI 2021-ekvationen, gräns < 60) (17, 18).
21. Leversjukdom (kliniskt signifikant onormal leverfunktion laboratorietestresultat (t.ex. ALAT, ASAT, gammaglutamyltransferas (GGT), alkaliskt fosfatas (ALP), totalt bilirubin ≥ 1,5 den övre normalgränsen).
22. Användning av mediciner/medel ≤ 28 dagar efter baslinjen och under studien som kan förändra clearance av CYP3A4 eller 2C19 (t.ex. starka inhibitorer eller inducerare); se Tabell 7 för referens.
23. Receptbelagda eller receptfria (OTC) läkemedel och naturliga hälsoprodukter (inklusive men inte begränsat till naturläkemedel, homeopatiska och traditionella läkemedel, probiotika, kosttillskott som vitaminer, mineraler, aminosyror, essentiella fettsyror och proteintillskott) som inte på ett säkert sätt kan avbrytas inom 7 dagar före dosering (14 dagar om en potentiell annan enzymhämmare/inducerare) eller upp till 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre), med undantag för enstaka användning (upp till 2 g dagligen) ) av paracetamol.
24. Alla vacciner, inklusive COVID-19-vaccin, inom 14 dagar före dosering.
25. Depåinjektion eller implantat av något läkemedel i 3 månader före dosering.
26. Konsumtion av grapefrukt eller grapefruktjuice eller grapefruktrelaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla apelsiner, pomelo) inom 7 dagar före planerad studiebaslinje och under studien.
27. Ett tillstånd som kräver aktiv medicinsk intervention eller övervakning för att avvärja allvarlig fara för deltagarens hälsa eller välbefinnande.
28. Känd allergisk reaktion mot vapendavir, relaterade läkemedelsklasser eller mot något hjälpämne i formuleringen.
29. Historik om olagligt drogmissbruk och/eller användning inom 3 månader före screening; "mjuka" droger (t.ex. medel som innehåller tetrahydrocannabinol, som kan vara lagliga i vissa sammanhang) är förbjudna inom 28 dagar efter dosering.
30. Enligt huvudutredarens (PI) åsikt skulle andra fynd (t.ex. oförklarade kliniskt signifikanta avvikelser i screeninglabbet, fysiska/psykologiska problem) göra deltagaren olämplig för studiedeltagande.

Uteslutningskriterier: Deltagare med KOL (Grupp B)

1. Exacerbation av KOL inom 45 dagar före administrering av studieläkemedlet.
2. Användning av nikotinhaltiga produkter (inklusive men inte begränsat till elektroniska cigaretter, cigaretter, pipor, cigarrer, tuggtobak, snus, nikotinplåster eller tuggummi) inom 10 timmar efter den första dosen i en period och inom 2 timmar (± 30 minuter) efter någon annan dos och ovilja att följa kraven för studiens varaktighet.
3. Historik av alkoholmissbruk inom 1 år före screening eller regelbunden användning av alkohol inom 6 månader före screening som överstiger 10 enheter för kvinnor eller 15 enheter alkohol per vecka (1 enhet = 340 ml öl 5 %, 140 ml av vin 12 %, eller 45 ml destillerad alkohol 40 %).
4. Positivt drog- eller alkoholtest vid screeningen.
5. Gravida (dokumenterat test) eller ammande kvinnliga deltagare vid screening.
6. Sexuellt aktiva deltagare/kvinnliga partner(er) i fertil ålder som är ovilliga att använda protokolldefinierade acceptabla former av preventivmedel under studiens varaktighet och uppföljningsperioden.
7. Deltagare som använder hormonella preventivmedel och/eller östrogenbaserad hormonersättningsterapi på valfri väg ≤ 14 dagar före dosering.
8. Donation eller förlust av ≥ 450 ml av deltagarens blodvolym (inklusive plasmaferes) eller transfusion av någon blodprodukt inom 45 dagar före första dosen av studieläkemedlet och samtyck till att inte donera under 45 dagar efter avslutad studie.
9. Alla kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, inklusive QT-intervall med Fridericia-korrigeringsmetod (QTcF) ≥ 450 ms (män) eller ≥ 470 ms (kvinnor) eller PR-intervall utanför intervallet 120 till 220 ms, bekräftas med 1 upprepad test, vid screening.
10. Ett sittande eller halvliggande blodtryck utanför intervallet 85 till 145 mm Hg för systoliskt och 50 till 95 mm Hg för diastoliskt, bekräftat vid upprepad test inom maximalt 30 minuter vid screening.
11. En vilopuls utanför intervallet 40 till 100 slag per minut, bekräftad vid upprepad test inom maximalt 30 minuter, vid screening.
12. Eventuella kostrestriktioner eller -preferenser som kan störa genomförandet av studien.
13. Deltagaren har en historia av självmordstankar/-beteende inom 6 år eller uppvisar sådana vid screening.
14. Deltagaren har ett positivt testresultat för: ytantigen för hepatit B (HBsAg), antikropp mot hepatit C-virus (HCV) utan bevis på botande behandling, eller antikropp/antigen för humant immunbristvirus (HIV) vid screening eller en känd historia av HIV-infektion.

15. Alla instabila kliniskt signifikanta fynd i deltagarens sjukdomshistoria, fysiska undersökning eller säkerhetslaboratorietester som ger rimlig misstanke om en sjukdom som skulle kontraindicera att ta VPV, eller ett liknande läkemedel i samma klass, eller som kan störa genomförandet av studien.

    Notera: Det är utredarens ansvar att bedöma den kliniska betydelsen och stabiliteten hos tillstånd som noterats i den medicinska historien och av pågående fynd; konsultation med Medical Monitor kan dock vara motiverad.

16. Deltagaren har pågående eller nyligen (inom 28 dagar) gastrointestinala sjukdomar som är tillräckligt betydande enligt utredaren för att den skulle förväntas påverka absorptionen av läkemedel (dvs en historia av malabsorption, esofagusreflux, magsår, erosiv esofagit, frekvent [mer än en gång i veckan] förekomst av halsbränna), eller någon kliniskt signifikant gastrisk kirurgisk ingrepp som skulle kunna påverka studien av läkemedelsabsorptionsegenskaper, enligt utredaren.
17. Historik eller aktuellt tillstånd där upprepade blodprover utgör mer än minimal risk för deltagaren (t.ex. blödarsjuka, andra allvarliga koagulationsrubbningar).
18. Signifikant försämrad venös tillgång och/eller oförmåga att tolerera upprepade blodprover.
19. Diagnostiserats med typ 1-diabetes, kontrollerad eller på annat sätt.
20. Nedsatt njurfunktion (t.ex. uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med CKD-EPI 2021-ekvationen, gräns < 60) (17, 18).
21. Leversjukdom (kliniskt signifikant onormal leverfunktion laboratorietestresultat (t.ex. ALAT, ASAT, gammaglutamyltransferas (GGT), alkaliskt fosfatas (ALP), totalt bilirubin ≥ 1,5 den övre normalgränsen).

22. Okontrollerade komorbida tillstånd, enligt definitionen nedan:

    • Förutom KOL måste andra pågående kroniska medicinska diagnoser eller tillstånd (t.ex. hypertoni, hyperkolesteremi, typ 2-diabetes, artros), förutom de som utesluts enligt ovan, kontrolleras, vilket definieras som stabilt under de senaste 90 dagarna (inga sjukhusvistelser, akutmottagning (ER) eller akutvård för tillstånd (exklusive muskuloskeletala tillstånd).
    • Försökspersoner kan vara på relevanta mediciner för de kontrollerade tillstånden som anges ovan endast om:

1. Tillståndet eller sjukdomen som de ordineras för är stabil och inte försämras, 2. Läkemedel för att hantera stabila komorbida tillstånd (inklusive receptbelagda eller OTC-mediciner och naturliga hälsoprodukter (inklusive men inte begränsat till naturläkemedel, homeopatiska och traditionella läkemedel, probiotika , kosttillskott som vitaminer, mineraler, aminosyror, essentiella fettsyror och proteintillskott)) listas inte i övrigt som uteslutna i uteslutningskriterierna (t.ex. missbruksdroger, de som hämmar/inducerar CYP3A4 eller 2C19 som anges i Tabell 7 ), och, 3. Läkemedel utgör ingen ytterligare risk för patientsäkerhet, bedömning av biverkningar eller farmakokinetik.

• Detta inkluderar inte heller någon förändring av receptbelagd medicin, dos eller frekvens till följd av nya symtom eller försämring av den medicinska diagnosen eller tillståndet under de 90 dagarna före inskrivningen (notera: begränsningar inkluderar förändringar i rutin/efter behov (PRN) användning).
• Varje receptändring som beror på byte av vårdgivare, försäkringsbolag etc., eller som görs av ekonomiska skäl, så länge som i samma läkemedelsklass, kommer inte att betraktas som en avvikelse från detta kriterium.

• Varje förändring av receptbelagd medicin på grund av förbättring av ett sjukdomsutfall (t.ex. sänkning av dosen eller frekvensen), som bestäms av läkaren på platsen eller utsedd läkare med licens att ställa medicinska diagnoser och listad på formuläret FDA 1572, kommer inte att betraktas som en avvikelse av detta inkluderingskriterium.

  23. Användning av mediciner/medel ≤ 28 dagar efter baslinjen och under studien som kan förändra clearance av CYP3A4 eller 2C19 (t.ex. starka inhibitorer eller inducerare); se Tabell 7 för referens.

  24. Alla vacciner, inklusive COVID-19-vaccin, inom 14 dagar före dosering. 25. Depåinjektion eller implantat av något läkemedel i 3 månader före dosering. 26. Konsumtion av grapefrukt eller grapefruktjuice eller grapefruktrelaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla-apelsiner, pomelo) inom 7 dagar före planerad studiebaslinje och under studien.

  27. Känd allergisk reaktion mot vapendavir, relaterade läkemedelsklasser eller mot något hjälpämne i formuleringen.

  28. Historik om olagligt drogmissbruk och/eller användning inom 3 månader före screening; "mjuka" droger (t.ex. medel som innehåller tetrahydrocannabinol, som kan vara lagliga i vissa sammanhang) är förbjudna inom 28 dagar efter dosering.

  29. Enligt PI, andra fynd (t.ex. oförklarade kliniskt signifikanta avvikelser i screeninglaboratoriet, fysiska/psykologiska problem), som skulle göra deltagaren olämplig för studiedeltagande.