Studio di fase 1 sulla farmacocinetica e l'effetto alimentare di Vapendavir in partecipanti sani e partecipanti con BPCO

Criteri di inclusione: partecipanti sani (gruppo A)

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 e ≤ 55 anni.
2. Peso ≥ 45 chilogrammi (kg), femmine e ≥ 50 chilogrammi, maschi.
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2.
4. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e le donne in età non fertile devono essere in post-menopausa (amenorrea spontanea da almeno 12 mesi prima della somministrazione) con conferma da livelli documentati di FSH ≥ 40 mIU/mL o essere chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube) almeno 3 mesi prima della somministrazione.

5. Se sessualmente attivi e/o in età fertile (sia femmine che maschi), devono accettare l'astinenza o l'uso di forme di contraccezione altamente efficaci ≥ 28 giorni prima della prima dose (femmine), durante il periodo di studio (entrambi i maschi e femmine) e per 30 giorni (femmine) o 90 giorni (maschi) dopo l'ultima dose.

   Esempi: partecipanti di sesso femminile: dispositivo intrauterino non ormonale, doppia barriera; maschi (inclusi quelli sottoposti a vasectomia): accettano di utilizzare il preservativo e, se partner di sesso femminile in età fertile, l'uso di almeno un altro metodo contraccettivo; i maschi devono anche accettare di non donare lo sperma entro 90 giorni dall'ultima dose.

   Nota: fare riferimento alla Sezione 12.5 per le forme accettabili di contraccezione e la tempistica richiesta.

6. Se il partecipante rimane incinta durante lo studio o il periodo di follow-up, accetta di trasmettere tutte le informazioni di sicurezza pertinenti relative alla gravidanza e agli esiti allo Sponsor o al suo designato (le partner di sesso femminile dei partecipanti di sesso maschile dovranno acconsentire allo stesso), come richiesto .
7. I partecipanti devono essere disposti e in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto.
8. - Partecipanti che sono in grado e disposti ad aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di inclusione: partecipanti con BPCO (gruppo B)

1. ≥ 40 e ≤ 75 anni di età.
2. BMI compreso tra 18 e 40 kg/m2.

3. Diagnosi documentata di BPCO clinicamente stabile (nessuna riacutizzazione nei 45 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio), coerente con una delle seguenti categorie GOLD:

   • GOLD A: minimamente sintomatica, basso rischio di riacutizzazioni future (cioè, grado mMRC da 0 a 1 o punteggio CAT < 10; riacutizzazione da 0 a 1 all'anno e nessun precedente ricovero per riacutizzazione).

   • GOLD B: più sintomatico, basso rischio di riacutizzazioni future (cioè, grado mMRC ≥ 2 o punteggio CAT ≥ 10; da 0 a 1 riacutizzazione all'anno e nessun precedente ricovero per riacutizzazione).

   • GOLD C: minimo sintomatico, alto rischio di riacutizzazioni future (cioè, grado mMRC da 0 a 1 o punteggio CAT < 10; ≥ 2 riacutizzazioni all'anno o ≥ 1 ricovero per riacutizzazione).

4. Deve assumere come indicato, almeno un farmaco per la gestione della BPCO. Per i pazienti GOLD A, i farmaci potrebbero essere utilizzati solo se necessario. I pazienti GOLD B e C devono essere sottoposti ad almeno una terapia cronica attiva, in linea con le linee guida terapeutiche.
5. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e le donne in età non fertile devono essere in post-menopausa (amenorrea spontanea da almeno 12 mesi prima della somministrazione) con conferma da livelli documentati di FSH ≥ 40 mIU/mL o essere chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube) almeno 3 mesi prima della somministrazione.

6. Se sessualmente attivi e/o in età fertile (sia femmine che maschi), devono accettare l'astinenza o l'uso di forme di contraccezione altamente efficaci ≥ 28 giorni prima della prima dose (femmine), durante il periodo di studio (entrambi i maschi e femmine) e per 30 giorni (femmine) o 90 giorni (maschi) dopo l'ultima dose.

   Esempi: partecipanti di sesso femminile: dispositivo intrauterino non ormonale, doppia barriera; maschi (inclusi quelli sottoposti a vasectomia): accettano di utilizzare il preservativo e, se partner di sesso femminile in età fertile, l'uso di almeno un altro metodo contraccettivo; i maschi devono anche accettare di non donare lo sperma entro 90 giorni dall'ultima dose.

7. Se il partecipante rimane incinta durante lo studio o il periodo di follow-up, accetta di trasmettere tutte le informazioni di sicurezza pertinenti relative alla gravidanza e agli esiti allo Sponsor o al suo designato (le partner di sesso femminile dei partecipanti di sesso maschile dovranno acconsentire allo stesso), come richiesto .
8. I partecipanti devono essere disposti e in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto.
9. - Partecipanti che sono in grado e disposti ad aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione: partecipanti sani (gruppo A)

1. Qualsiasi malattia clinicamente significativa e/o intervento chirurgico nelle 4 settimane precedenti la somministrazione. Questo include ma non è limitato a disturbi neurologici non controllati e clinicamente significativi (inclusi disturbi convulsivi), cardiovascolari, del sistema nervoso centrale (SNC), polmonari, epatici, renali, metabolici, gastrointestinali, urologici, immunologici (inclusi rash cutanei allergici), ematologici o endocrini malattia, disturbo psichiatrico o altre anomalie, che possono influire sulla capacità del partecipante di partecipare o potenzialmente confondere i risultati dello studio.

2. Qualsiasi riscontro clinicamente significativo nell'anamnesi, nell'esame fisico o nei test di laboratorio di sicurezza del partecipante che fornisca un ragionevole sospetto di una malattia che controindica l'assunzione di VPV o un farmaco simile nella stessa classe o che potrebbe interferire con la conduzione dello studio.

   Nota: è responsabilità dello sperimentatore valutare il significato clinico dell'anamnesi o dei risultati in corso; tuttavia, può essere giustificata la consultazione con il Medical Monitor.

3. Il partecipante ha una malattia gastrointestinale attuale o recente (entro 28 giorni) abbastanza significativa secondo l'opinione dello sperimentatore che ci si aspetterebbe di influenzare l'assorbimento dei farmaci (cioè, una storia di malassorbimento, reflusso esofageo, ulcera peptica, esofagite erosiva, frequente [più di una volta alla settimana] comparsa di bruciore di stomaco), o qualsiasi intervento chirurgico gastrico clinicamente significativo che potrebbe influire sulle caratteristiche di assorbimento del farmaco oggetto dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
4. Anamnesi o condizione attuale in cui ripetuti prelievi di sangue rappresentano un rischio più che minimo per il partecipante (p. es., emofilia, altri gravi disturbi della coagulazione).
5. Accesso venoso significativamente compromesso e/o incapacità di tollerare ripetuti prelievi di sangue.
6. Uso di prodotti contenenti nicotina (compresi ma non limitati a sigarette elettroniche, sigarette, pipe, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina o gomme da masticare) entro 10 ore dalla prima dose in un Periodo ed entro 2 ore (± 30 minuti) da qualsiasi altra dose e riluttanza a rispettare i requisiti per la durata dello studio.
7. Storia di abuso di alcol entro 1 anno prima dello screening o uso regolare di alcol entro 6 mesi prima dello screening che supera le 10 unità per le donne o le 15 unità per gli uomini di alcol a settimana (1 unità = 340 ml di birra 5%, 140 ml di vino 12%, o 45 ml di alcool distillato 40%).
8. Test antidroga o alcol positivo allo screening.
9. Donne in gravidanza (test documentato) o che allattano allo screening.
10. Partecipanti sessualmente attivi/partner in età fertile che non sono disposti a utilizzare forme accettabili di contraccezione definite dal protocollo per la durata dello studio e del periodo di follow-up.
11. - Partecipanti che utilizzano contraccettivi ormonali e/o terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni per qualsiasi via ≤ 14 giorni prima della somministrazione.
12. Donazione o perdita di ≥ 450 ml del volume sanguigno del partecipante (inclusa la plasmaferesi) o trasfusione di qualsiasi emoderivato entro 45 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e accetta di non donare per 45 giorni dopo il completamento dello studio.
13. Eventuali anomalie dell'ECG clinicamente significative, incluso l'intervallo QT con il metodo di correzione Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec (maschi) o ≥ 470 msec (femmine) o l'intervallo PR al di fuori dell'intervallo da 120 a 220 msec, confermato con 1 test ripetuto, allo screening.
14. Una pressione arteriosa seduta o semi-supina al di fuori dell'intervallo da 85 a 145 mm Hg per la sistolica e da 50 a 95 mm Hg per la diastolica confermata alla ripetizione del test entro un massimo di 30 minuti, allo screening.
15. Una frequenza cardiaca a riposo al di fuori dell'intervallo da 40 a 100 battiti al minuto, confermata da test ripetuti entro un massimo di 30 minuti, allo screening.
16. Qualsiasi restrizione o preferenza dietetica che possa interferire con lo svolgimento dello studio.
17. Il partecipante ha una storia di ideazione/comportamento suicidario entro 6 anni o si presenta allo screening.
18. Il partecipante ha un risultato positivo del test per: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) senza evidenza di trattamento curativo o anticorpo/antigene del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o una storia nota di infezione da HIV.
19. Partecipazione a un altro studio clinico con un agente sperimentale entro 30 giorni per le piccole molecole, 90 giorni per i biologici o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) rispetto al basale pianificato e durante lo studio.
20. Compromissione renale (p. es., velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando l'equazione CKD-EPI 2021, limite < 60) (17, 18).
21. Malattia epatica (risultati dei test di laboratorio della funzionalità epatica anormali clinicamente significativi (p. es., ALT, AST, gamma glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina (ALP), bilirubina totale ≥ 1,5 il limite superiore della norma).
22. Uso di farmaci/agenti ≤ 28 giorni rispetto al basale e durante lo studio che possono alterare la clearance del CYP3A4 o 2C19 (p. es., forti inibitori o induttori); vedere la Tabella 7 per riferimento.
23. Farmaci da prescrizione o da banco (OTC) e prodotti naturali per la salute (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, rimedi erboristici, medicinali omeopatici e tradizionali, probiotici, integratori alimentari come vitamine, minerali, aminoacidi, acidi grassi essenziali e integratori proteici) che non possono essere interrotti in modo sicuro entro 7 giorni prima della somministrazione (14 giorni se un potenziale altro inibitore/induttore enzimatico) o fino a 5 emivite (qualunque sia la più lunga), ad eccezione dell'uso occasionale (fino a 2 g al giorno ) di paracetamolo.
24. Qualsiasi vaccino, incluso il vaccino COVID-19, entro 14 giorni prima della somministrazione.
25. Iniezione a deposito o impianto di qualsiasi farmaco per 3 mesi prima della somministrazione.
26. Consumo di pompelmo o succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo (ad es. arance di Siviglia, pomelo) nei 7 giorni precedenti il ​​basale dello studio pianificato e durante lo studio.
27. Una condizione che richiede un intervento medico attivo o un monitoraggio per scongiurare un serio pericolo per la salute o il benessere del partecipante.
28. Reazione allergica nota a vapendavir, classi di farmaci correlati o a qualsiasi eccipiente nella formulazione.
29. Storia di abuso e/o uso di droghe illecite nei 3 mesi precedenti lo screening; Le droghe "leggere" (p. es., agenti contenenti tetraidrocannabinolo, che possono essere legali in alcuni contesti) sono proibite entro 28 giorni dalla somministrazione.
30. Secondo il parere del Principal Investigator (PI), altri risultati (ad esempio, anomalie di laboratorio di screening clinicamente significative inspiegabili, problemi fisici/psicologici), che renderebbero il partecipante inadatto alla partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione: partecipanti con BPCO (gruppo B)

1. Esacerbazione della BPCO entro 45 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
2. Uso di prodotti contenenti nicotina (compresi ma non limitati a sigarette elettroniche, sigarette, pipe, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina o gomme da masticare) entro 10 ore dalla prima dose in un Periodo ed entro 2 ore (± 30 minuti) da qualsiasi altra dose e riluttanza a rispettare i requisiti per la durata dello studio.
3. Storia di abuso di alcol entro 1 anno prima dello screening o uso regolare di alcol entro 6 mesi prima dello screening che supera le 10 unità per le donne o le 15 unità per gli uomini di alcol a settimana (1 unità = 340 ml di birra 5%, 140 ml di vino 12%, o 45 ml di alcool distillato 40%).
4. Test antidroga o alcol positivo allo screening.
5. Donne in gravidanza (test documentato) o che allattano allo screening.
6. Partecipanti sessualmente attivi/partner in età fertile che non sono disposti a utilizzare forme accettabili di contraccezione definite dal protocollo per la durata dello studio e del periodo di follow-up.
7. - Partecipanti che utilizzano contraccettivi ormonali e/o terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni per qualsiasi via ≤ 14 giorni prima della somministrazione.
8. Donazione o perdita di ≥ 450 ml del volume sanguigno del partecipante (inclusa la plasmaferesi) o trasfusione di qualsiasi emoderivato entro 45 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e accetta di non donare per 45 giorni dopo il completamento dello studio.
9. Eventuali anomalie dell'ECG clinicamente significative, incluso l'intervallo QT con il metodo di correzione Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec (maschi) o ≥ 470 msec (femmine) o l'intervallo PR al di fuori dell'intervallo da 120 a 220 msec, confermato con 1 test ripetuto, allo screening.
10. Una pressione arteriosa seduta o semi-supina al di fuori dell'intervallo da 85 a 145 mm Hg per la sistolica e da 50 a 95 mm Hg per la diastolica confermata alla ripetizione del test entro un massimo di 30 minuti, allo screening.
11. Una frequenza cardiaca a riposo al di fuori dell'intervallo da 40 a 100 battiti al minuto, confermata da test ripetuti entro un massimo di 30 minuti, allo screening.
12. Qualsiasi restrizione o preferenza dietetica che possa interferire con lo svolgimento dello studio.
13. Il partecipante ha una storia di ideazione/comportamento suicidario entro 6 anni o si presenta allo screening.
14. Il partecipante ha un risultato positivo del test per: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) senza evidenza di trattamento curativo o anticorpo/antigene del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o una storia nota di infezione da HIV.

15. Qualsiasi risultato instabile clinicamente significativo nell'anamnesi, nell'esame fisico o nei test di laboratorio di sicurezza del partecipante che fornisca un ragionevole sospetto di una malattia che controindica l'assunzione di VPV o di un farmaco simile nella stessa classe o che potrebbe interferire con la conduzione dello studio.

    Nota: è responsabilità dello sperimentatore valutare il significato clinico e la stabilità delle condizioni rilevate nell'anamnesi e dei risultati in corso; tuttavia, può essere giustificata la consultazione con il Medical Monitor.

16. Il partecipante ha una malattia gastrointestinale attuale o recente (entro 28 giorni) abbastanza significativa secondo l'opinione dello sperimentatore che ci si aspetterebbe di influenzare l'assorbimento dei farmaci (cioè, una storia di malassorbimento, reflusso esofageo, ulcera peptica, esofagite erosiva, frequente [più di una volta alla settimana] comparsa di bruciore di stomaco), o qualsiasi intervento chirurgico gastrico clinicamente significativo che potrebbe influire sulle caratteristiche di assorbimento del farmaco oggetto dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
17. Anamnesi o condizione attuale in cui ripetuti prelievi di sangue rappresentano un rischio più che minimo per il partecipante (p. es., emofilia, altri gravi disturbi della coagulazione).
18. Accesso venoso significativamente compromesso e/o incapacità di tollerare ripetuti prelievi di sangue.
19. Diagnosi di diabete di tipo 1, controllato o meno.
20. Compromissione renale (p. es., velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando l'equazione CKD-EPI 2021, limite < 60) (17, 18).
21. Malattia epatica (risultati dei test di laboratorio della funzionalità epatica anormali clinicamente significativi (p. es., ALT, AST, gamma glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina (ALP), bilirubina totale ≥ 1,5 il limite superiore della norma).

22. Condizioni di comorbidità non controllate, come definite di seguito:

    • Oltre alla BPCO, devono essere controllate altre diagnosi o condizioni mediche croniche in corso (p. es., ipertensione, ipercolesterolemia, diabete di tipo 2, artrosi), ad eccezione di quelle escluse come indicato sopra, che è definito come stabile negli ultimi 90 giorni (nessun ricovero, pronto soccorso (ER) o cure urgenti per condizione (escluse le condizioni muscoloscheletriche).
    • I soggetti possono assumere farmaci pertinenti per le condizioni controllate sopra indicate solo se:

1. La condizione o la malattia per cui sono prescritti è stabile e non si deteriora, 2. Farmaci per gestire le condizioni stabili di comorbilità (inclusi farmaci da prescrizione o da banco e prodotti naturali per la salute (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, rimedi erboristici, medicinali omeopatici e tradizionali, probiotici , integratori alimentari come vitamine, minerali, aminoacidi, acidi grassi essenziali e integratori proteici)) non sono altrimenti elencati come esclusi nei criteri di esclusione (p. es., droghe d'abuso, quelle che inibiscono/inducono CYP3A4 o 2C19 indicate nella Tabella 7 ), e, 3. I farmaci non comportano rischi aggiuntivi per la sicurezza dei soggetti, la valutazione degli eventi avversi o la farmacocinetica.

• Ciò non include anche alcun cambiamento nella prescrizione di farmaci, dose o frequenza derivante da nuovi sintomi o deterioramento della diagnosi o condizione medica nei 90 giorni precedenti l'arruolamento (nota: le restrizioni includono i cambiamenti nell'uso di routine/secondo necessità (PRN)).
• Qualsiasi modifica della prescrizione dovuta al cambio di operatore sanitario, compagnia assicurativa, ecc., o effettuata per motivi finanziari, purché nella stessa classe di farmaci, non sarà considerata una deviazione da questo criterio.

• Qualsiasi modifica nella prescrizione di farmaci dovuta al miglioramento dell'esito di una malattia (ad esempio, riduzione del dosaggio o della frequenza), come determinato dal PI del sito o dal medico designato autorizzato a fare diagnosi mediche ed elencato nel modulo FDA 1572, non sarà considerato una deviazione di questo criterio di inclusione.

  23. Uso di farmaci/agenti ≤ 28 giorni rispetto al basale e durante lo studio che possono alterare la clearance del CYP3A4 o 2C19 (ad es. forti inibitori o induttori); vedere la Tabella 7 per riferimento.

  24. Qualsiasi vaccino, incluso il vaccino COVID-19, entro 14 giorni prima della somministrazione. 25. Iniezione a deposito o impianto di qualsiasi farmaco per 3 mesi prima della somministrazione. 26. Consumo di pompelmo o succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo (p. es., arance di Siviglia, pomelo) nei 7 giorni precedenti il ​​basale dello studio pianificato e durante lo studio.

  27. Reazione allergica nota a vapendavir, classi di farmaci correlati o a qualsiasi eccipiente nella formulazione.

  28. Storia di abuso e/o uso di droghe illecite nei 3 mesi precedenti lo screening; Le droghe "leggere" (p. es., agenti contenenti tetraidrocannabinolo, che possono essere legali in alcuni contesti) sono proibite entro 28 giorni dalla somministrazione.

  29. Secondo il parere del PI, altri risultati (ad esempio, anomalie di laboratorio di screening clinicamente significative inspiegabili, problemi fisici/psicologici), che renderebbero il partecipante inadatto alla partecipazione allo studio.