Estudio de fase 1 sobre farmacocinética y efecto alimentario de vapendavir en participantes sanos y participantes con EPOC

Criterios de inclusión: Participantes sanos (Grupo A)

1. Participantes hombres o mujeres, ≥ 18 y ≤ 55 años de edad.
2. Peso ≥ 45 kilogramos (kg), hembras y ≥ 50 kilogramos, machos.
3. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m2.
4. Las mujeres participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y las mujeres en edad no fértil deben ser posmenopáusicas (amenorrea espontánea durante al menos 12 meses antes de la dosificación) con confirmación por niveles documentados de FSH ≥ 40 mUI/mL o ser estériles quirúrgicamente (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas) al menos 3 meses antes de la dosificación.

5. Si es sexualmente activo y/o en edad fértil (tanto mujeres como hombres), debe aceptar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos ≥ 28 días antes de la primera dosis (mujeres), durante el período de estudio (ambos hombres). y mujeres) y durante 30 días (mujeres) o 90 días (hombres) después de la última dosis.

   Ejemplos: participantes mujeres: dispositivo intrauterino no hormonal, doble barrera; hombres (incluidos aquellos con una vasectomía): aceptan usar un condón y, si es una pareja femenina en edad fértil, usar al menos otro método anticonceptivo; los hombres también deben aceptar no donar esperma dentro de los 90 días posteriores a la última dosis.

   Nota: Consulte la Sección 12.5 para conocer las formas aceptables de anticoncepción y el momento requerido.

6. Si la participante queda embarazada durante el estudio o el período de seguimiento, acepta transmitir toda la información de seguridad relevante con respecto al embarazo y los resultados al Patrocinador o su designado (se le pedirá a las parejas femeninas de los participantes masculinos que den su consentimiento), según lo solicitado. .
7. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de comprender y dar su consentimiento informado por escrito.
8. Participantes que puedan y estén dispuestos a cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterios de inclusión: Participantes con EPOC (Grupo B)

1. ≥ 40 y ≤ 75 años de edad.
2. IMC entre 18 y 40 kg/m2.

3. Diagnóstico documentado de EPOC clínicamente estable (sin exacerbaciones dentro de los 45 días anteriores a la administración del fármaco del estudio), de acuerdo con una de estas categorías GOLD:

   • GOLD A: Mínimamente sintomático, bajo riesgo de exacerbaciones futuras (es decir, mMRC grado 0 a 1 o puntaje CAT < 10; 0 a 1 exacerbación por año y sin hospitalización previa por exacerbación).

   • GOLD B: más sintomático, bajo riesgo de futuras exacerbaciones (es decir, mMRC grado ≥ 2 o puntaje CAT ≥ 10; 0 a 1 exacerbación por año y sin hospitalización previa por exacerbación).

   • GOLD C: Mínimamente sintomático, alto riesgo de exacerbaciones futuras (es decir, mMRC grado 0 a 1 o puntaje CAT < 10; ≥ 2 exacerbaciones por año o ≥ 1 hospitalización por exacerbación).

4. Debe estar tomando según las indicaciones, al menos un medicamento para el manejo de la EPOC. Para los pacientes GOLD A, la medicación podría usarse solo según sea necesario. Los pacientes GOLD B y C deben recibir al menos una terapia crónica activa, de acuerdo con las pautas de tratamiento.
5. Las mujeres participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y las mujeres en edad no fértil deben ser posmenopáusicas (amenorrea espontánea durante al menos 12 meses antes de la dosificación) con confirmación por niveles documentados de FSH ≥ 40 mUI/mL o ser estériles quirúrgicamente (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas) al menos 3 meses antes de la dosificación.

6. Si es sexualmente activo y/o en edad fértil (tanto mujeres como hombres), debe aceptar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos ≥ 28 días antes de la primera dosis (mujeres), durante el período de estudio (ambos hombres). y mujeres) y durante 30 días (mujeres) o 90 días (hombres) después de la última dosis.

   Ejemplos: participantes mujeres: dispositivo intrauterino no hormonal, doble barrera; hombres (incluidos aquellos con una vasectomía): aceptan usar un condón y, si es una pareja femenina en edad fértil, usar al menos otro método anticonceptivo; los hombres también deben aceptar no donar esperma dentro de los 90 días posteriores a la última dosis.

7. Si la participante queda embarazada durante el estudio o el período de seguimiento, acepta transmitir toda la información de seguridad relevante con respecto al embarazo y los resultados al Patrocinador o su designado (se le pedirá a las parejas femeninas de los participantes masculinos que den su consentimiento), según lo solicitado. .
8. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de comprender y dar su consentimiento informado por escrito.
9. Participantes que puedan y estén dispuestos a cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión: Participantes sanos (Grupo A)

1. Cualquier enfermedad y/o cirugía clínicamente significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación. Esto incluye, entre otros, trastornos neurológicos (incluidos los trastornos convulsivos) no controlados y clínicamente significativos, cardiovasculares, del sistema nervioso central (SNC), pulmonares, hepáticos, renales, metabólicos, gastrointestinales, urológicos, inmunológicos (incluida la erupción cutánea alérgica), hematológicos o endocrinos. enfermedad, trastorno psiquiátrico u otra anormalidad, que puede afectar la capacidad del participante para participar o potencialmente confundir los resultados del estudio.

2. Cualquier hallazgo clínicamente significativo en el historial médico, el examen físico o las pruebas de laboratorio de seguridad del participante que dé una sospecha razonable de una enfermedad que contraindique tomar VPV o un fármaco similar de la misma clase, o que pueda interferir con la realización del estudio.

   Nota: Es responsabilidad del investigador evaluar la importancia clínica del historial médico o los hallazgos en curso; sin embargo, puede estar justificada la consulta con el monitor médico.

3. El participante tiene una enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 28 días) lo suficientemente significativa en opinión del investigador que se esperaría que influya en la absorción de medicamentos (es decir, antecedentes de malabsorción, reflujo esofágico, enfermedad de úlcera péptica, esofagitis erosiva, ocurrencia frecuente [más de una vez por semana] de acidez estomacal), o cualquier intervención quirúrgica gástrica clínicamente significativa que podría afectar las características de absorción del fármaco del estudio, en opinión del investigador.
4. Antecedentes o afección actual en la que las extracciones de sangre repetidas representan un riesgo mayor que el mínimo para el participante (p. ej., hemofilia, otros trastornos graves de la coagulación).
5. Acceso venoso significativamente deteriorado y/o incapacidad para tolerar extracciones de sangre repetidas.
6. Uso de productos que contienen nicotina (incluidos, entre otros, cigarrillos electrónicos, cigarrillos, pipas, cigarros, tabaco de mascar, rapé, parches o chicles de nicotina) dentro de las 10 h posteriores a la primera dosis en un Período, y dentro de las 2 h (± 30 minutos) posteriores a la cualquier otra dosis, y falta de voluntad para cumplir con los requisitos para la duración del estudio.
7. Historial de abuso de alcohol dentro de 1 año antes de la prueba o uso regular de alcohol dentro de los 6 meses antes de la prueba que excede 10 unidades para mujeres o 15 unidades para hombres de alcohol por semana (1 unidad = 340 ml de cerveza al 5%, 140 ml de vino 12%, o 45 mL de alcohol destilado 40%).
8. Prueba de drogas o alcohol positiva en la selección.
9. Participantes embarazadas (prueba documentada) o lactantes en la selección.
10. Participantes/parejas femeninas sexualmente activas en edad fértil que no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos aceptables definidos en el protocolo durante el estudio y el período de seguimiento.
11. Participantes que usan anticonceptivos hormonales y/o terapia de reemplazo hormonal basada en estrógenos por cualquier vía ≤ 14 días antes de la dosificación.
12. Donación o pérdida de ≥ 450 ml del volumen de sangre del participante (incluida la plasmaféresis) o transfusión de cualquier producto sanguíneo dentro de los 45 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y acuerdo de no donar durante los 45 días posteriores a la finalización del estudio.
13. Cualquier anormalidad de ECG clínicamente significativa, incluido el intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres) o el intervalo PR fuera del rango de 120 a 220 ms, confirmado con 1 prueba repetida, en la selección.
14. Una presión arterial sentada o semi-supina fuera del rango de 85 a 145 mm Hg para sistólica y de 50 a 95 mm Hg para diastólica confirmada en pruebas repetidas dentro de un máximo de 30 minutos, en la selección.
15. Una frecuencia cardíaca en reposo fuera del rango de 40 a 100 latidos por minuto, confirmada en pruebas repetidas dentro de un máximo de 30 minutos, en la selección.
16. Cualquier restricción o preferencia dietética que pueda interferir con la realización del estudio.
17. El participante tiene antecedentes de ideación/comportamiento suicida en los últimos 6 años o los presenta en la selección.
18. El participante tiene un resultado positivo de la prueba para: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) sin evidencia de tratamiento curativo o anticuerpo/antígeno del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección o antecedentes conocidos de infección por VIH.
19. Participación en otro estudio clínico con un agente en investigación dentro de los 30 días para moléculas pequeñas, 90 días para productos biológicos o 5 vidas medias (lo que sea más largo) del inicio planificado y durante el estudio.
20. Insuficiencia renal (p. ej., tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación CKD-EPI 2021, límite < 60) (17, 18).
21. Enfermedad hepática (resultados de pruebas de laboratorio de función hepática anormales clínicamente significativos (p. ej., ALT, AST, gamma glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina (ALP), bilirrubina total ≥ 1,5 del límite superior de lo normal).
22. Uso de medicamentos/agentes ≤ 28 días desde el inicio y durante el estudio que pueden alterar la eliminación por CYP3A4 o 2C19 (p. ej., inhibidores o inductores potentes); consulte la Tabla 7 como referencia.
23. Medicamentos recetados o de venta libre (OTC) y productos naturales para la salud (incluidos, entre otros, remedios a base de hierbas, medicamentos homeopáticos y tradicionales, probióticos, suplementos alimenticios como vitaminas, minerales, aminoácidos, ácidos grasos esenciales y suplementos proteicos) que no se puede suspender de forma segura dentro de los 7 días previos a la dosificación (14 días si es un inhibidor/inductor enzimático potencial), o hasta 5 vidas medias (lo que sea más largo), con la excepción del uso ocasional (hasta 2 g diarios). ) de paracetamol.
24. Cualquier vacuna, incluida la vacuna COVID-19, dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
25. Inyección de depósito o implante de cualquier fármaco durante 3 meses antes de la dosificación.
26. Consumo de toronja o jugo de toronja o frutas cítricas relacionadas con la toronja (p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos) dentro de los 7 días anteriores a la línea de base del estudio planificada y durante el estudio.
27. Una condición que requiere una intervención médica activa o un control para evitar un peligro grave para la salud o el bienestar del participante.
28. Reacción alérgica conocida a vapendavir, clases de medicamentos relacionados o a cualquier excipiente en la formulación.
29. Historial de abuso y/o uso de drogas ilícitas dentro de los 3 meses anteriores a la selección; Las drogas "suaves" (p. ej., agentes que contienen tetrahidrocannabinol, que pueden ser legales en algunos entornos) están prohibidas dentro de los 28 días posteriores a la dosificación.
30. En opinión del investigador principal (PI), otros hallazgos (p. ej., anomalías de laboratorio de detección clínicamente significativas sin explicación, problemas físicos/psicológicos) que harían que el participante no fuera apto para participar en el estudio.

Criterios de exclusión: Participantes con EPOC (Grupo B)

1. Exacerbación de la EPOC en los 45 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
2. Uso de productos que contienen nicotina (incluidos, entre otros, cigarrillos electrónicos, cigarrillos, pipas, cigarros, tabaco de mascar, rapé, parches o chicles de nicotina) dentro de las 10 h posteriores a la primera dosis en un Período, y dentro de las 2 h (± 30 minutos) posteriores a la cualquier otra dosis, y falta de voluntad para cumplir con los requisitos para la duración del estudio.
3. Historial de abuso de alcohol dentro de 1 año antes de la prueba o uso regular de alcohol dentro de los 6 meses antes de la prueba que excede 10 unidades para mujeres o 15 unidades para hombres de alcohol por semana (1 unidad = 340 ml de cerveza al 5%, 140 ml de vino 12%, o 45 mL de alcohol destilado 40%).
4. Prueba de drogas o alcohol positiva en la selección.
5. Participantes embarazadas (prueba documentada) o lactantes en la selección.
6. Participantes/parejas femeninas sexualmente activas en edad fértil que no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos aceptables definidos en el protocolo durante el estudio y el período de seguimiento.
7. Participantes que usan anticonceptivos hormonales y/o terapia de reemplazo hormonal basada en estrógenos por cualquier vía ≤ 14 días antes de la dosificación.
8. Donación o pérdida de ≥ 450 ml del volumen de sangre del participante (incluida la plasmaféresis) o transfusión de cualquier producto sanguíneo dentro de los 45 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y acuerdo de no donar durante los 45 días posteriores a la finalización del estudio.
9. Cualquier anormalidad de ECG clínicamente significativa, incluido el intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres) o el intervalo PR fuera del rango de 120 a 220 ms, confirmado con 1 prueba repetida, en la selección.
10. Una presión arterial sentada o semi-supina fuera del rango de 85 a 145 mm Hg para sistólica y de 50 a 95 mm Hg para diastólica confirmada en pruebas repetidas dentro de un máximo de 30 minutos, en la selección.
11. Una frecuencia cardíaca en reposo fuera del rango de 40 a 100 latidos por minuto, confirmada en pruebas repetidas dentro de un máximo de 30 minutos, en la selección.
12. Cualquier restricción o preferencia dietética que pueda interferir con la realización del estudio.
13. El participante tiene antecedentes de ideación/comportamiento suicida en los últimos 6 años o los presenta en la selección.
14. El participante tiene un resultado positivo de la prueba para: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) sin evidencia de tratamiento curativo o anticuerpo/antígeno del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección o antecedentes conocidos de infección por VIH.

15. Cualquier hallazgo clínicamente significativo e inestable en la historia clínica, el examen físico o las pruebas de laboratorio de seguridad del participante que dé una sospecha razonable de una enfermedad que contraindique tomar VPV o un fármaco similar de la misma clase, o que pueda interferir con la realización del estudio.

    Nota: Es responsabilidad del investigador evaluar la importancia clínica y la estabilidad de las condiciones anotadas en el historial médico y de los hallazgos en curso; sin embargo, puede estar justificada la consulta con el monitor médico.

16. El participante tiene una enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 28 días) lo suficientemente significativa en opinión del investigador que se esperaría que influya en la absorción de medicamentos (es decir, antecedentes de malabsorción, reflujo esofágico, enfermedad de úlcera péptica, esofagitis erosiva, ocurrencia frecuente [más de una vez por semana] de acidez estomacal), o cualquier intervención quirúrgica gástrica clínicamente significativa que podría afectar las características de absorción del fármaco del estudio, en opinión del investigador.
17. Antecedentes o afección actual en la que las extracciones de sangre repetidas representan un riesgo mayor que el mínimo para el participante (p. ej., hemofilia, otros trastornos graves de la coagulación).
18. Acceso venoso significativamente deteriorado y/o incapacidad para tolerar extracciones de sangre repetidas.
19. Diagnosticado con diabetes tipo 1, controlado o no.
20. Insuficiencia renal (p. ej., tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación CKD-EPI 2021, límite < 60) (17, 18).
21. Enfermedad hepática (resultados de pruebas de laboratorio de función hepática anormales clínicamente significativos (p. ej., ALT, AST, gamma glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina (ALP), bilirrubina total ≥ 1,5 del límite superior de lo normal).

22. Condiciones comórbidas no controladas, como se define a continuación:

    • Además de la EPOC, se deben controlar otros diagnósticos o afecciones médicas crónicas en curso (p. ej., hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes tipo 2, osteoartritis), excepto los excluidos como se indicó anteriormente, que se definen como estables durante los últimos 90 días (sin hospitalizaciones, sala de emergencias (ER) o atención de urgencia por afección (excluyendo afecciones musculoesqueléticas).
    • Los sujetos pueden estar tomando medicamentos relevantes para las condiciones controladas mencionadas anteriormente solo si:

1. La afección o enfermedad para la que se prescriben es estable y no se deteriora, 2. Medicamentos para controlar las afecciones comórbidas estables (incluidos los medicamentos recetados o de venta libre y productos naturales para la salud (incluidos, entre otros, remedios a base de hierbas, medicamentos homeopáticos y tradicionales, probióticos , suplementos alimenticios como vitaminas, minerales, aminoácidos, ácidos grasos esenciales y suplementos proteicos)) no están incluidos como excluidos en los criterios de exclusión (p. ej., drogas de abuso, aquellas que inhiben/inducen CYP3A4 o 2C19 indicadas en la Tabla 7 ) y, 3. Los medicamentos no representan un riesgo adicional para la seguridad del sujeto, la evaluación de eventos adversos o la farmacocinética.

• Esto tampoco incluye ningún cambio en el medicamento recetado, la dosis o la frecuencia como resultado de nuevos síntomas o deterioro del diagnóstico o condición médica en los 90 días anteriores a la inscripción (nota: las restricciones incluyen cambios en el uso de rutina/según sea necesario (PRN)).
• Cualquier cambio de prescripción que se deba a cambio de proveedor de atención médica, compañía de seguros, etc., o que se haga por razones económicas, siempre que sea en la misma clase de medicamento, no se considerará una desviación de este criterio.

• Cualquier cambio en la medicación recetada debido a la mejora del resultado de una enfermedad (p. ej., reducción de la dosis o la frecuencia), según lo determine el PI del sitio o el médico designado con licencia para realizar diagnósticos médicos y que figure en el formulario FDA 1572, no se considerará una desviación. de este criterio de inclusión.

  23. Uso de medicamentos/agentes ≤ 28 días desde el inicio y durante el estudio que pueden alterar la eliminación por CYP3A4 o 2C19 (p. ej., inhibidores o inductores potentes); consulte la Tabla 7 como referencia.

  24 Cualquier vacuna, incluida la vacuna COVID-19, dentro de los 14 días anteriores a la dosificación. 25 Inyección de depósito o implante de cualquier fármaco durante 3 meses antes de la dosificación. 26 Consumo de toronja o jugo de toronja o frutas cítricas relacionadas con la toronja (p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos) dentro de los 7 días anteriores a la línea base del estudio planificado y durante el estudio.

  27. Reacción alérgica conocida al vapendavir, clases de medicamentos relacionados o a cualquier excipiente en la formulación.

  28. Historial de abuso y/o uso de drogas ilícitas dentro de los 3 meses anteriores a la selección; Las drogas "suaves" (p. ej., agentes que contienen tetrahidrocannabinol, que pueden ser legales en algunos entornos) están prohibidas dentro de los 28 días posteriores a la dosificación.

  29 En opinión del IP, otros hallazgos (p. ej., anomalías de laboratorio de detección clínicamente significativas sin explicación, problemas físicos/psicológicos) que harían que el participante no fuera apto para participar en el estudio.