Fáze 1 studie farmakokinetiky a potravinového účinku vapendaviru u zdravých účastníků a účastníků s CHOPN

Kritéria pro zařazení: zdraví účastníci (skupina A)

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 a ≤ 55 let.
2. Hmotnost ≥ 45 kilogramů (kg), ženy a ≥ 50 kilogramů, muži.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 32 kg/m2.
4. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a ženy ve fertilním věku musí být po menopauze (spontánní amenorea po dobu nejméně 12 měsíců před podáním dávky) s potvrzenou dokumentovanou hladinou FSH ≥ 40 mIU/ml nebo musí být chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie, hysterektomie nebo tubární ligace) alespoň 3 měsíce před podáním dávky.

5. Pokud jsou sexuálně aktivní a/nebo v plodném věku (ženy i muži), musí souhlasit s abstinencí nebo s používáním vysoce účinných forem antikoncepce ≥ 28 dní před první dávkou (ženy), během období studie (oba muži a ženy) a po dobu 30 dnů (ženy) nebo 90 dnů (muži) po poslední dávce.

   Příklady: účastnice: nehormonální nitroděložní tělísko, dvojitá bariéra; muži (včetně těch s vazektomií): souhlasí s používáním kondomu a pokud jsou partnerkou v plodném věku, s použitím alespoň jedné další antikoncepční metody; muži musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma do 90 dnů po poslední dávce.

   Poznámka: Přijatelné formy antikoncepce a požadované načasování naleznete v části 12.5.

6. Pokud účastnice otěhotní během studie nebo období následného sledování, souhlasí s tím, že předá všechny relevantní bezpečnostní informace týkající se těhotenství a výsledků sponzorovi nebo jí určené osobě (partnerky mužských účastníků budou požádány, aby s tím souhlasily), jak je požadováno. .
7. Účastníci musí být ochotni a schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. Účastníci, kteří jsou schopni a ochotni dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria pro zařazení: Účastníci s CHOPN (skupina B)

1. ≥ 40 a ≤ 75 let.
2. BMI v rozmezí 18 až 40 kg/m2.

3. Zdokumentovaná diagnóza klinicky stabilní CHOPN (žádné exacerbace během 45 dnů před podáním studovaného léku), v souladu s jednou z těchto kategorií GOLD:

   • GOLD A: Minimálně symptomatické, nízké riziko budoucích exacerbací (tj. mMRC stupeň 0 až 1 nebo CAT skóre < 10; 0 až 1 exacerbace za rok a žádná předchozí hospitalizace pro exacerbaci).

   • GOLD B: Symptomatičtější, nízké riziko budoucích exacerbací (tj. stupeň mMRC ≥ 2 nebo CAT skóre ≥ 10; 0 až 1 exacerbace za rok a žádná předchozí hospitalizace pro exacerbaci).

   • GOLD C: Minimálně symptomatické, vysoké riziko budoucích exacerbací (tj. mMRC stupeň 0 až 1 nebo CAT skóre < 10; ≥ 2 exacerbace za rok nebo ≥ 1 hospitalizace pro exacerbaci).

4. Musí se užívat podle pokynů, alespoň jeden lék na léčbu CHOPN. Pro pacienty GOLD A by léky mohly být použity pouze podle potřeby. Pacienti GOLD B a C by měli podstoupit alespoň jednu aktivní chronickou terapii v souladu s léčebnými pokyny.
5. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a ženy ve fertilním věku musí být po menopauze (spontánní amenorea po dobu nejméně 12 měsíců před podáním dávky) s potvrzenou dokumentovanou hladinou FSH ≥ 40 mIU/ml nebo musí být chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie, hysterektomie nebo tubární ligace) alespoň 3 měsíce před podáním dávky.

6. Pokud jsou sexuálně aktivní a/nebo v plodném věku (ženy i muži), musí souhlasit s abstinencí nebo s používáním vysoce účinných forem antikoncepce ≥ 28 dní před první dávkou (ženy), během období studie (oba muži a ženy) a po dobu 30 dnů (ženy) nebo 90 dnů (muži) po poslední dávce.

   Příklady: účastnice: nehormonální nitroděložní tělísko, dvojitá bariéra; muži (včetně těch s vazektomií): souhlasí s používáním kondomu a pokud jsou partnerkou v plodném věku, s použitím alespoň jedné další antikoncepční metody; muži musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma do 90 dnů po poslední dávce.

7. Pokud účastnice otěhotní během studie nebo období následného sledování, souhlasí s tím, že předá všechny relevantní bezpečnostní informace týkající se těhotenství a výsledků sponzorovi nebo jí určené osobě (partnerky mužských účastníků budou požádány, aby s tím souhlasily), jak je požadováno. .
8. Účastníci musí být ochotni a schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Účastníci, kteří jsou schopni a ochotni dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení: zdraví účastníci (skupina A)

1. Jakékoli klinicky významné onemocnění a/nebo chirurgický zákrok během 4 týdnů před podáním dávky. To zahrnuje, ale není omezeno na nekontrolované a klinicky významné neurologické (včetně záchvatových poruch), kardiovaskulární, centrální nervový systém (CNS), plicní, jaterní, renální, metabolické, gastrointestinální, urologické, imunologické (včetně alergické kožní vyrážky), hematologické nebo endokrinní onemocnění, psychiatrická porucha nebo jiná abnormalita, která může ovlivnit schopnost účastníka zúčastnit se nebo potenciálně zmást výsledky studie.

2. Jakýkoli klinicky významný nález v anamnéze, fyzikálním vyšetření nebo bezpečnostních laboratorních testech účastníka poskytující důvodné podezření na onemocnění, které by kontraindikovalo užívání VPV nebo podobného léku ze stejné třídy nebo které by mohlo narušit provádění studie.

   Poznámka: Je odpovědností zkoušejícího posoudit klinický význam anamnézy nebo probíhajících nálezů; může však být zaručena konzultace s Medical Monitor.

3. Účastník má aktuální nebo nedávné (do 28 dnů) gastrointestinální onemocnění, které je podle názoru výzkumníka natolik významné, že by se dalo očekávat ovlivnění vstřebávání léků (tj. anamnéza malabsorpce, refluxu jícnu, vředové choroby žaludku, erozivní ezofagitidy, častý [více než jednou týdně] výskyt pálení žáhy) nebo jakýkoli klinicky významný chirurgický zákrok na žaludku, který by mohl podle názoru výzkumníka ovlivnit charakteristiky absorpce studovaného léku.
4. Anamnéza nebo současný stav, kdy opakované odběry krve představují pro účastníka více než minimální riziko (např. hemofilie, jiné závažné poruchy koagulace).
5. Výrazně narušený žilní přístup a/nebo neschopnost tolerovat opakované odběry krve.
6. Užívání produktů obsahujících nikotin (včetně, nikoli však výhradně, elektronických cigaret, cigaret, dýmek, doutníků, žvýkacího tabáku, šňupacího tabáku, nikotinových náplastí nebo žvýkaček) do 10 hodin od první dávky v určitém období a do 2 hodin (± 30 minut) od jakákoli jiná dávka a neochota dodržovat požadavky na dobu trvání studie.
7. Anamnéza zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem nebo pravidelné užívání alkoholu během 6 měsíců před screeningem, které přesahuje 10 jednotek alkoholu u žen nebo 15 jednotek u mužů týdně (1 jednotka = 340 ml piva 5%, 140 ml víno 12%, nebo 45 ml destilovaného alkoholu 40%).
8. Pozitivní test na drogy nebo alkohol při screeningu.
9. Těhotné (dokumentovaný test) nebo kojící účastnice při screeningu.
10. Sexuálně aktivní účastníci/partnerky ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat protokolem definované přijatelné formy antikoncepce po dobu trvání studie a období sledování.
11. Účastníci užívající hormonální antikoncepci a/nebo hormonální substituční terapii na bázi estrogenu jakýmkoli způsobem ≤ 14 dní před podáním dávky.
12. Darování nebo ztráta ≥ 450 ml objemu krve účastníka (včetně plazmaferézy) nebo transfuze jakéhokoli krevního produktu během 45 dnů před první dávkou studovaného léku a souhlasíte s tím, že nebudete darovat po dobu 45 dnů po dokončení studie.
13. Jakékoli klinicky významné abnormality EKG, včetně intervalu QT s korekční metodou Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy) nebo interval PR mimo rozsah 120 až 220 ms, potvrzené 1 opakovaným testováním při screeningu.
14. Krevní tlak vsedě nebo v pololeže mimo rozsah 85 až 145 mm Hg pro systolický a 50 až 95 mm Hg pro diastolický potvrzen opakovaným testováním během maximálně 30 minut při screeningu.
15. Klidová srdeční frekvence mimo rozsah 40 až 100 tepů za minutu, potvrzená opakovaným testováním během maximálně 30 minut při screeningu.
16. Jakákoli dietní omezení nebo preference, které mohou narušovat provádění studie.
17. Účastník má v anamnéze sebevražedné myšlenky/chování během 6 let nebo se s nimi při screeningu dostaví.
18. Účastník má při Screeningu pozitivní výsledek testu na: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) bez průkazu kurativní léčby nebo protilátku/antigen viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známou infekci HIV v anamnéze.
19. Účast v další klinické studii s hodnoceným činidlem do 30 dnů pro malé molekuly, 90 dnů pro biologické látky nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) plánované výchozí hodnoty a během studie.
20. Poškození ledvin (např. odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočítaná pomocí rovnice CKD-EPI 2021, limit < 60) (17, 18).
21. Onemocnění jater (klinicky významné abnormální výsledky laboratorních testů jaterních funkcí (např. ALT, AST, gama-glutamyltransferáza (GGT), alkalická fosfatáza (ALP), celkový bilirubin ≥ 1,5 horní hranice normy).
22. Použití léků/činidel ≤ 28 dnů od výchozího stavu a během studie, které mohou změnit clearance prostřednictvím CYP3A4 nebo 2C19 (např. silné inhibitory nebo induktory); viz Tabulka 7 pro referenci.
23. Léky na předpis nebo volně prodejné (OTC) léky a přírodní produkty pro zdraví (mimo jiné bylinné přípravky, homeopatické a tradiční léky, probiotika, doplňky stravy, jako jsou vitamíny, minerály, aminokyseliny, esenciální mastné kyseliny a proteinové doplňky) které nelze bezpečně přerušit během 7 dnů před podáním (14 dnů, pokud jde o potenciální jiný enzymový inhibitor/induktor), nebo až 5 poločasů (podle toho, co je delší), s výjimkou příležitostného užívání (až 2 g denně ) acetaminofenu.
24. Jakákoli vakcína, včetně vakcíny COVID-19, do 14 dnů před podáním.
25. Depotní injekce nebo implantace jakéhokoli léku po dobu 3 měsíců před podáním dávky.
26. Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy nebo citrusových plodů příbuzných grapefruitu (např. sevillské pomeranče, pomela) během 7 dnů před plánovaným výchozím stavem studie a během studie.
27. Stav, který vyžaduje aktivní lékařský zásah nebo sledování k odvrácení vážného nebezpečí pro zdraví nebo pohodu účastníka.
28. Známá alergická reakce na vapendavir, příbuzné třídy léků nebo na kteroukoli pomocnou látku ve formulaci.
29. Anamnéza zneužívání a/nebo užívání nelegálních drog během 3 měsíců před screeningem; „měkké“ drogy (např. látky obsahující tetrahydrokanabinol, které mohou být v některých podmínkách legální) jsou zakázány do 28 dnů od podání.
30. Podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) další nálezy (např. nevysvětlitelné klinicky významné laboratorní laboratorní abnormality, fyzické/psychologické problémy), kvůli nimž by účastník nebyl vhodný pro účast ve studii.

Kritéria vyloučení: Účastníci s CHOPN (skupina B)

1. Exacerbace CHOPN během 45 dnů před podáním studovaného léku.
2. Užívání produktů obsahujících nikotin (včetně, nikoli však výhradně, elektronických cigaret, cigaret, dýmek, doutníků, žvýkacího tabáku, šňupacího tabáku, nikotinových náplastí nebo žvýkaček) do 10 hodin od první dávky v určitém období a do 2 hodin (± 30 minut) od jakákoli jiná dávka a neochota dodržovat požadavky na dobu trvání studie.
3. Anamnéza zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem nebo pravidelné užívání alkoholu během 6 měsíců před screeningem, které přesahuje 10 jednotek alkoholu u žen nebo 15 jednotek u mužů týdně (1 jednotka = 340 ml piva 5%, 140 ml víno 12%, nebo 45 ml destilovaného alkoholu 40%).
4. Pozitivní test na drogy nebo alkohol při screeningu.
5. Těhotné (dokumentovaný test) nebo kojící účastnice při screeningu.
6. Sexuálně aktivní účastníci/partnerky ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat protokolem definované přijatelné formy antikoncepce po dobu trvání studie a období sledování.
7. Účastníci užívající hormonální antikoncepci a/nebo hormonální substituční terapii na bázi estrogenu jakýmkoli způsobem ≤ 14 dní před podáním dávky.
8. Darování nebo ztráta ≥ 450 ml objemu krve účastníka (včetně plazmaferézy) nebo transfuze jakéhokoli krevního produktu během 45 dnů před první dávkou studovaného léku a souhlasíte s tím, že nebudete darovat po dobu 45 dnů po dokončení studie.
9. Jakékoli klinicky významné abnormality EKG, včetně intervalu QT s korekční metodou Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy) nebo interval PR mimo rozsah 120 až 220 ms, potvrzené 1 opakovaným testováním při screeningu.
10. Krevní tlak vsedě nebo v pololeže mimo rozsah 85 až 145 mm Hg pro systolický a 50 až 95 mm Hg pro diastolický potvrzen opakovaným testováním během maximálně 30 minut při screeningu.
11. Klidová srdeční frekvence mimo rozsah 40 až 100 tepů za minutu, potvrzená opakovaným testováním během maximálně 30 minut při screeningu.
12. Jakákoli dietní omezení nebo preference, které mohou narušovat provádění studie.
13. Účastník má v anamnéze sebevražedné myšlenky/chování během 6 let nebo se s nimi při screeningu dostaví.
14. Účastník má při Screeningu pozitivní výsledek testu na: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) bez průkazu kurativní léčby nebo protilátku/antigen viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známou infekci HIV v anamnéze.

15. Jakýkoli nestabilní klinicky významný nález v anamnéze, fyzikálním vyšetření nebo bezpečnostních laboratorních testech účastníka poskytující důvodné podezření na onemocnění, které by kontraindikovalo užívání VPV nebo podobného léku ze stejné třídy, nebo které by mohlo narušit průběh studie.

    Poznámka: Je odpovědností zkoušejícího posoudit klinický význam a stabilitu stavů zaznamenaných v anamnéze a průběžných nálezů; může však být zaručena konzultace s Medical Monitor.

16. Účastník má aktuální nebo nedávné (do 28 dnů) gastrointestinální onemocnění, které je podle názoru výzkumníka natolik významné, že by se dalo očekávat ovlivnění vstřebávání léků (tj. anamnéza malabsorpce, refluxu jícnu, vředové choroby žaludku, erozivní ezofagitidy, častý [více než jednou týdně] výskyt pálení žáhy) nebo jakýkoli klinicky významný chirurgický zákrok na žaludku, který by mohl podle názoru výzkumníka ovlivnit charakteristiky absorpce studovaného léku.
17. Anamnéza nebo současný stav, kdy opakované odběry krve představují pro účastníka více než minimální riziko (např. hemofilie, jiné závažné poruchy koagulace).
18. Výrazně narušený žilní přístup a/nebo neschopnost tolerovat opakované odběry krve.
19. Diagnóza diabetu 1. typu, kontrolovaná nebo jiná.
20. Poškození ledvin (např. odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočítaná pomocí rovnice CKD-EPI 2021, limit < 60) (17, 18).
21. Onemocnění jater (klinicky významné abnormální výsledky laboratorních testů jaterních funkcí (např. ALT, AST, gama-glutamyltransferáza (GGT), alkalická fosfatáza (ALP), celkový bilirubin ≥ 1,5 horní hranice normy).

22. Nekontrolované komorbidní stavy, jak jsou definovány níže:

    • Kromě CHOPN musí být kontrolovány další probíhající chronické lékařské diagnózy nebo stavy (např. hypertenze, hypercholesterémie, diabetes 2. typu, osteoartritida), kromě těch, které jsou vyloučeny, jak je uvedeno výše, které jsou definovány jako stabilní po dobu posledních 90 dnů (žádné hospitalizace, urgentní příjem (ER) nebo urgentní péče o zdravotní stav (vyjma onemocnění pohybového aparátu).
    • Subjekty mohou užívat relevantní léky pro kontrolované stavy uvedené výše pouze v případě, že:

1. Stav nebo onemocnění, pro které jsou předepsány, jsou stabilní a nezhoršují se, 2. Léky pro zvládnutí stabilních komorbidních stavů (včetně léků na předpis nebo volně prodejných léků a přírodních zdravotních produktů (včetně, ale bez omezení na rostlinné přípravky, homeopatické a tradiční léky, probiotika , doplňky stravy, jako jsou vitamíny, minerály, aminokyseliny, esenciální mastné kyseliny a proteinové doplňky)) nejsou jinak uvedeny jako vyloučené v kritériích vyloučení (např. zneužívané drogy, ty, které inhibují/indukují CYP3A4 nebo 2C19 uvedené v tabulce 7 ) a 3. Léky nepředstavují žádné další riziko pro bezpečnost subjektu, hodnocení nežádoucích účinků nebo farmakokinetiku.

• To také nezahrnuje žádnou změnu předepisovaných léků, dávky nebo frekvence vyplývající z nových příznaků nebo zhoršení lékařské diagnózy nebo stavu během 90 dnů před zařazením (poznámka: omezení zahrnují změny v rutinním/podle potřeby (PRN) použití).
• Za odchylku od tohoto kritéria nebude považována jakákoli změna preskripce, která je způsobena změnou poskytovatele zdravotní péče, pojišťovny apod. nebo která je provedena z finančních důvodů, pokud jde o léky stejné skupiny.

• Jakákoli změna v medikaci na předpis způsobená zlepšením výsledku onemocnění (např. snížením dávky nebo frekvence), jak určí PI na místě nebo určený lékař s licencí k provádění lékařských diagnóz a je uvedena ve formuláři FDA 1572, nebude považována za odchylku. tohoto kritéria pro zařazení.

  23. Užívání léků/činidel ≤ 28 dnů od výchozího stavu a během studie, které mohou změnit clearance prostřednictvím CYP3A4 nebo 2C19 (např. silné inhibitory nebo induktory); viz Tabulka 7 pro referenci.

  24. Jakákoli vakcína, včetně vakcíny COVID-19, do 14 dnů před podáním. 25. Depotní injekce nebo implantace jakéhokoli léku po dobu 3 měsíců před podáním dávky. 26. Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy nebo citrusových plodů příbuzných grapefruitu (např. sevillské pomeranče, pomela) během 7 dnů před plánovaným výchozím stavem studie a během studie.

  27. Známá alergická reakce na vapendavir, příbuzné třídy léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku v přípravku.

  28. Anamnéza zneužívání a/nebo užívání nezákonných drog během 3 měsíců před screeningem; „měkké“ drogy (např. látky obsahující tetrahydrokanabinol, které mohou být v některých podmínkách legální) jsou zakázány do 28 dnů od podání.

  29. Podle názoru výzkumného pracovníka další nálezy (např. nevysvětlené klinicky významné laboratorní abnormality při screeningu, fyzické/psychologické problémy), kvůli nimž by účastník nebyl vhodný pro účast ve studii.