Vaihe 1 Vapendaviirin farmakokinetiikkaa ja ruoan vaikutuksia terveillä ja keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla

Osallistumiskriteerit: Terveet osallistujat (ryhmä A)

1. Mies- tai naispuoliset osallistujat, ≥ 18 ja ≤ 55 vuotta.
2. Paino ≥ 45 kilogrammaa (kg), naaraat ja ≥ 50 kilogrammaa, miehet.
3. Painoindeksi (BMI) 18-32 kg/m2.
4. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen raskaustesti, ja naisten, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on oltava postmenopausaalisia (spontaani amenorrea vähintään 12 kuukautta ennen annostelua) ja dokumentoidut FSH-tasot ovat ≥ 40 mIU/ml, tai heidän on oltava kirurgisesti steriilejä. (kahdenpuoleinen munanpoistoleikkaus, molemminpuolinen salpingektomia, kohdunpoisto tai munanjohtimien ligatointi) vähintään 3 kuukautta ennen annostelua.

5. Seksuaalisesti aktiivisten ja/tai hedelmällisessä iässä olevien (sekä naiset että miehet) tulee suostua pidättymiseen tai erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön ≥ 28 päivää ennen ensimmäistä annosta (naiset) tutkimusjakson aikana (molemmat miehet). ja naaraat) ja 30 päivää (naaraat) tai 90 päivää (miehet) viimeisen annoksen jälkeen.

   Esimerkkejä: naispuoliset osallistujat: ei-hormonaalinen kohdunsisäinen laite, kaksoiseste; miehet (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia): suostuvat käyttämään kondomia ja jos heillä on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, vähintään yhtä muuta ehkäisymenetelmää; miesten on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä 90 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta.

   Huomautus: Katso kohdasta 12.5 hyväksyttävät ehkäisymenetelmät ja vaaditut ajoitus.

6. Jos osallistuja tulee raskaaksi tutkimuksen tai seurantajakson aikana, hän suostuu välittämään kaikki asiaankuuluvat raskauteen ja tuloksiin liittyvät turvallisuustiedot sponsorille tai hänen nimeämälleen (miesosallistujien naispuolisia kumppaneita pyydetään suostumaan siihen), kuten pyydetään. .
7. Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä ymmärtämään ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
8. Osallistujat, jotka pystyvät ja haluavat noudattaa opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.

Osallistumiskriteerit: keuhkoahtaumatautia sairastavat (ryhmä B)

1. ≥ 40 ja ≤ 75 vuotta.
2. BMI 18-40 kg/m2.

3. Kliinisesti stabiilin COPD:n dokumentoitu diagnoosi (ei pahenemista 45 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista), joka on yhdenmukainen seuraavien GOLD-kategorioiden kanssa:

   • GOLD A: Minimaalinen oireenmukainen, alhainen riski tulevista pahenemisvaiheista (eli mMRC-aste 0–1 tai CAT-pistemäärä < 10; 0–1 pahenemisvaihe vuodessa eikä aikaisempaa sairaalahoitoa pahenemisen vuoksi).

   • GOLD B: Oireellisempi, alhainen riski tulevista pahenemisvaiheista (eli mMRC-aste ≥ 2 tai CAT-pistemäärä ≥ 10; 0-1 pahenemisvaihe vuodessa eikä aikaisempaa sairaalahoitoa pahenemisen vuoksi).

   • GOLD C: Vähäoireinen, suuri riski tulevista pahenemisvaiheista (eli mMRC-aste 0–1 tai CAT-pistemäärä < 10; ≥ 2 pahenemista vuodessa tai ≥ 1 sairaalahoito pahenemisen vuoksi).

4. On otettava ohjeiden mukaan vähintään yksi lääke COPD:n hoitoon. GOLD A -potilaille lääkkeitä voidaan käyttää vain tarpeen mukaan. GOLD B- ja C-potilaiden tulee saada vähintään yhtä aktiivista kroonista hoitoa hoitosuositusten mukaisesti.
5. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen raskaustesti, ja naisten, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on oltava postmenopausaalisia (spontaani amenorrea vähintään 12 kuukautta ennen annostelua) ja dokumentoidut FSH-tasot ovat ≥ 40 mIU/ml, tai heidän on oltava kirurgisesti steriilejä. (kahdenpuoleinen munanpoistoleikkaus, molemminpuolinen salpingektomia, kohdunpoisto tai munanjohtimien ligatointi) vähintään 3 kuukautta ennen annostelua.

6. Seksuaalisesti aktiivisten ja/tai hedelmällisessä iässä olevien (sekä naiset että miehet) tulee suostua pidättymiseen tai erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön ≥ 28 päivää ennen ensimmäistä annosta (naiset) tutkimusjakson aikana (molemmat miehet). ja naaraat) ja 30 päivää (naaraat) tai 90 päivää (miehet) viimeisen annoksen jälkeen.

   Esimerkkejä: naispuoliset osallistujat: ei-hormonaalinen kohdunsisäinen laite, kaksoiseste; miehet (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia): suostuvat käyttämään kondomia ja jos heillä on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, vähintään yhtä muuta ehkäisymenetelmää; miesten on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä 90 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta.

7. Jos osallistuja tulee raskaaksi tutkimuksen tai seurantajakson aikana, hän suostuu välittämään kaikki asiaankuuluvat raskauteen ja tuloksiin liittyvät turvallisuustiedot sponsorille tai hänen nimeämälleen (miesosallistujien naispuolisia kumppaneita pyydetään suostumaan siihen), kuten pyydetään. .
8. Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä ymmärtämään ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
9. Osallistujat, jotka pystyvät ja haluavat noudattaa opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit: Terveet osallistujat (ryhmä A)

1. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus ja/tai leikkaus 4 viikon sisällä ennen annostelua. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, hallitsemattomat ja kliinisesti merkittävät neurologiset (mukaan lukien kohtaushäiriöt), sydän- ja verisuoni-, keskushermosto-, keuhko-, maksa-, munuais-, metaboliset, maha-suolikanavan, urologiset, immunologiset (mukaan lukien allerginen ihottuma), hematologiset tai endokriiniset sairaus, psykiatrinen häiriö tai muu poikkeavuus, joka voi vaikuttaa osallistujan kykyyn osallistua tai mahdollisesti hämmentää tutkimustuloksia.

2. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä löydös osallistujan sairaushistoriassa, fyysisessä tutkimuksessa tai turvallisuuslaboratoriokokeissa, joka antaa aihetta epäillä sairautta, joka olisi vasta-aiheinen VPV:n tai saman luokan samanlaisen lääkkeen ottamiselle tai joka voisi häiritä tutkimuksen suorittamista.

   Huomautus: Tutkijan vastuulla on arvioida sairaushistorian tai meneillään olevien löydösten kliininen merkitys; Lääketieteellisen monitorin kuuleminen voi kuitenkin olla perusteltua.

3. Osallistujalla on meneillään tai äskettäin (28 päivän sisällä) maha-suolikanavan sairaus, joka on tutkijan mielestä niin merkittävä, että sen odotetaan vaikuttavan lääkkeiden imeytymiseen (eli aiempaa imeytymishäiriö, ruokatorven refluksi, mahahaava, erosiivinen ruokatorven tulehdus, toistuva [useammin kuin kerran viikossa] närästys) tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä mahalaukun kirurginen toimenpide, joka voi vaikuttaa tutkijan näkemyksen mukaan tutkimuslääkkeen imeytymisominaisuuksiin.
4. Aiempi tai nykyinen tila, jossa toistuvat verenottot aiheuttavat enemmän kuin minimaalisen riskin osallistujalle (esim. hemofilia, muut vakavat hyytymishäiriöt).
5. Merkittävästi heikentynyt pääsy laskimoon ja/tai kyvyttömyys sietää toistuvia verenottoa.
6. Nikotiinia sisältävien tuotteiden (mukaan lukien mutta ei rajoittuen sähkösavukkeet, savukkeet, piiput, sikarit, purutupakka, nuuska, nikotiinilaastari tai purukumi) käyttö 10 tunnin sisällä ensimmäisestä annoksesta ja 2 tunnin (± 30 minuutin) kuluessa mikä tahansa muu annos ja haluttomuus noudattaa tutkimuksen kestoa koskevia vaatimuksia.
7. Alkoholin väärinkäyttö 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tai säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontaa yli 10 yksikköä naisilla tai 15 yksikköä miehillä alkoholia viikossa (1 yksikkö = 340 ml olutta 5%, 140 ml alkoholia viiniä 12 % tai 45 ml tislattua alkoholia 40 %.
8. Positiivinen huume- tai alkoholitesti seulonnassa.
9. Raskaana (dokumentoitu testi) tai imettävät naispuoliset osallistujat seulonnassa.
10. Seksuaalisesti aktiiviset osallistujat/naispuoliset kumppanit, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään protokollan mukaisia ​​hyväksyttäviä ehkäisymuotoja tutkimuksen ja seurantajakson aikana.
11. Osallistujat, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyä ja/tai estrogeenipohjaista hormonikorvaushoitoa mitä tahansa reittiä ≤ 14 päivää ennen annostelua.
12. Osallistujan veritilavuuden ≥ 450 ml:n luovutus tai menetys (mukaan lukien plasmafereesi) tai minkä tahansa verituotteen siirto 45 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja suostut olemaan luovuttamatta 45 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen.
13. Kaikki kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat, mukaan lukien QT-aika Fridericia-korjausmenetelmällä (QTcF) ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset) tai PR-väli 120–220 ms:n alueen ulkopuolella, varmistettu yhdellä toistuvalla testillä seulonnassa.
14. Istuvan tai puolimakaavan verenpaine, joka on systolisen alueen 85–145 mmHg ja diastolisen 50–95 mm Hg alueen ulkopuolella, varmistettiin toistuvassa testissä enintään 30 minuutin kuluessa seulonnassa.
15. Leposyke on alueen 40–100 lyöntiä minuutissa ulkopuolella, mikä vahvistetaan toistuvassa testissä enintään 30 minuutin sisällä seulonnassa.
16. Kaikki ruokavaliorajoitukset tai mieltymykset, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista.
17. Osallistujalla on ollut itsetuhoisia ajatuksia/käyttäytymistä kuuden vuoden sisällä tai hän esiintyy seulonnassa.
18. Osallistujalla on positiivinen testitulos: hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine ilman todisteita parantavasta hoidosta tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aine/antigeeni seulonnassa tai tiedossa oleva HIV-infektio.
19. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkittavalla aineella 30 päivän sisällä pienille molekyyleille, 90 päivän sisällä biologisille aineille tai 5 puoliintumisaikaan (kumpi on pidempi) suunnitellusta lähtötasosta ja tutkimuksen aikana.
20. Munuaisten vajaatoiminta (esim. arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) laskettuna CKD-EPI 2021 -yhtälöllä, raja < 60) (17, 18).
21. Maksasairaus (kliinisesti merkittävät poikkeavat maksan toiminnan laboratoriotestien tulokset (esim. ALAT, ASAT, gammaglutamyylitransferaasi (GGT), alkalinen fosfataasi (ALP), kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 normaalin ylärajaa).
22. Sellaisten lääkkeiden/aineiden käyttö ≤ 28 päivää lähtötilanteesta ja tutkimuksen aikana, jotka voivat muuttaa CYP3A4:n tai 2C19:n puhdistumaa (esim. vahvat estäjät tai indusoijat); katso taulukko 7 viitteeksi.
23. Resepti- tai käsikauppalääkkeet (OTC) ja luonnolliset terveystuotteet (mukaan lukien mutta ei rajoittuen yrttilääkkeet, homeopaattiset ja perinteiset lääkkeet, probiootit, ravintolisät, kuten vitamiinit, kivennäisaineet, aminohapot, välttämättömät rasvahapot ja proteiinilisät) joita ei voida turvallisesti keskeyttää 7 päivää ennen annostelua (14 päivää, jos mahdollinen muu entsyymin estäjä/indusoija) tai enintään 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi), lukuun ottamatta satunnaista käyttöä (enintään 2 g päivässä). ) asetaminofeenia.
24. Mikä tahansa rokote, mukaan lukien COVID-19-rokote, 14 päivän sisällä ennen annostelua.
25. Minkä tahansa lääkkeen depot-injektio tai implantti 3 kuukauden ajan ennen annostelua.
26. Greipin tai greippimehun tai greippiin liittyvien sitrushedelmien (esim. Sevillan appelsiinit, pomelot) nauttiminen 7 päivän aikana ennen suunniteltua tutkimuksen lähtötasoa ja tutkimuksen aikana.
27. Tila, joka vaatii aktiivista lääketieteellistä väliintuloa tai seurantaa vakavan vaaran välttämiseksi osallistujan terveydelle tai hyvinvoinnille.
28. Tunnettu allerginen reaktio vapendaviiriin, vastaaviin lääkeluokkiin tai formulaatiossa oleville apuaineille.
29. Laittomien huumeiden väärinkäyttö ja/tai käyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa; "pehmeät" huumeet (esim. tetrahydrokannabinolia sisältävät aineet, jotka voivat olla laillisia joissakin tilanteissa) ovat kiellettyjä 28 päivän kuluessa annostelusta.
30. Päätutkijan (PI) näkemyksen mukaan muut löydökset (esim. selittämättömät kliinisesti merkittävät seulontalaboratorion poikkeavuudet, fyysiset/psykologiset ongelmat), jotka tekisivät osallistujasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit: keuhkoahtaumatautia sairastavat (ryhmä B)

1. COPD:n paheneminen 45 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
2. Nikotiinia sisältävien tuotteiden (mukaan lukien mutta ei rajoittuen sähkösavukkeet, savukkeet, piiput, sikarit, purutupakka, nuuska, nikotiinilaastari tai purukumi) käyttö 10 tunnin sisällä ensimmäisestä annoksesta ja 2 tunnin (± 30 minuutin) kuluessa mikä tahansa muu annos ja haluttomuus noudattaa tutkimuksen kestoa koskevia vaatimuksia.
3. Alkoholin väärinkäyttö 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tai säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontaa yli 10 yksikköä naisilla tai 15 yksikköä miehillä alkoholia viikossa (1 yksikkö = 340 ml olutta 5%, 140 ml alkoholia viiniä 12 % tai 45 ml tislattua alkoholia 40 %.
4. Positiivinen huume- tai alkoholitesti seulonnassa.
5. Raskaana (dokumentoitu testi) tai imettävät naispuoliset osallistujat seulonnassa.
6. Seksuaalisesti aktiiviset osallistujat/naispuoliset kumppanit, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään protokollan mukaisia ​​hyväksyttäviä ehkäisymuotoja tutkimuksen ja seurantajakson aikana.
7. Osallistujat, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyä ja/tai estrogeenipohjaista hormonikorvaushoitoa mitä tahansa reittiä ≤ 14 päivää ennen annostelua.
8. Osallistujan veritilavuuden ≥ 450 ml:n luovutus tai menetys (mukaan lukien plasmafereesi) tai minkä tahansa verituotteen siirto 45 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja suostut olemaan luovuttamatta 45 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen.
9. Kaikki kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat, mukaan lukien QT-aika Fridericia-korjausmenetelmällä (QTcF) ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset) tai PR-väli 120–220 ms:n alueen ulkopuolella, varmistettu yhdellä toistuvalla testillä seulonnassa.
10. Istuvan tai puolimakaavan verenpaine, joka on systolisen alueen 85–145 mmHg ja diastolisen 50–95 mm Hg alueen ulkopuolella, varmistettiin toistuvassa testissä enintään 30 minuutin kuluessa seulonnassa.
11. Leposyke on alueen 40–100 lyöntiä minuutissa ulkopuolella, mikä vahvistetaan toistuvassa testissä enintään 30 minuutin sisällä seulonnassa.
12. Kaikki ruokavaliorajoitukset tai mieltymykset, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista.
13. Osallistujalla on ollut itsetuhoisia ajatuksia/käyttäytymistä kuuden vuoden sisällä tai hän esiintyy seulonnassa.
14. Osallistujalla on positiivinen testitulos: hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine ilman todisteita parantavasta hoidosta tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aine/antigeeni seulonnassa tai tiedossa oleva HIV-infektio.

15. Mikä tahansa epävakaa kliinisesti merkittävä löydös osallistujan sairaushistoriassa, fyysisessä tutkimuksessa tai turvallisuuslaboratoriotesteissä, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta, joka olisi vasta-aiheinen VPV:n tai saman luokan samanlaisen lääkkeen ottamiselle tai joka saattaa häiritä tutkimuksen suorittamista.

    Huomautus: Tutkijan vastuulla on arvioida sairaushistoriassa havaittujen sairauksien ja meneillään olevien löydösten kliininen merkitys ja vakaus; Lääketieteellisen monitorin kuuleminen voi kuitenkin olla perusteltua.

16. Osallistujalla on meneillään tai äskettäin (28 päivän sisällä) maha-suolikanavan sairaus, joka on tutkijan mielestä niin merkittävä, että sen odotetaan vaikuttavan lääkkeiden imeytymiseen (eli aiempaa imeytymishäiriö, ruokatorven refluksi, mahahaava, erosiivinen ruokatorven tulehdus, toistuva [useammin kuin kerran viikossa] närästys) tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä mahalaukun kirurginen toimenpide, joka voi vaikuttaa tutkijan näkemyksen mukaan tutkimuslääkkeen imeytymisominaisuuksiin.
17. Aiempi tai nykyinen tila, jossa toistuvat verenottot aiheuttavat enemmän kuin minimaalisen riskin osallistujalle (esim. hemofilia, muut vakavat hyytymishäiriöt).
18. Merkittävästi heikentynyt pääsy laskimoon ja/tai kyvyttömyys sietää toistuvia verenottoa.
19. Diagnosoitu tyypin 1 diabetes, hallinnassa tai muulla tavalla.
20. Munuaisten vajaatoiminta (esim. arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) laskettuna CKD-EPI 2021 -yhtälöllä, raja < 60) (17, 18).
21. Maksasairaus (kliinisesti merkittävät poikkeavat maksan toiminnan laboratoriotestien tulokset (esim. ALAT, ASAT, gammaglutamyylitransferaasi (GGT), alkalinen fosfataasi (ALP), kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 normaalin ylärajaa).

22. Hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, kuten alla on määritelty:

    • Muut kuin keuhkoahtaumatauti, muut meneillään olevat krooniset lääketieteelliset diagnoosit tai sairaudet (esim. verenpainetauti, hyperkolesteremia, tyypin 2 diabetes, nivelrikko), lukuun ottamatta niitä, jotka on jätetty pois, kuten edellä mainittiin, on oltava hallinnassa ja jotka määritellään stabiileiksi viimeisten 90 päivän aikana (ei sairaalahoitoja, ensiapuun (ER) tai kiireelliseen tilan hoitoon (lukuun ottamatta tuki- ja liikuntaelimistön sairauksia).
    • Koehenkilöt voivat käyttää asianmukaisia ​​lääkkeitä yllä mainittuihin kontrolloituihin tiloihin vain, jos:

1. Tila tai sairaus, johon heille on määrätty, on vakaa eikä huonone. 2. Lääkkeet vakaiden samanaikaisten sairauksien hoitoon (mukaan lukien reseptilääkkeet tai itsehoitolääkkeet ja luonnolliset terveystuotteet (mukaan lukien mutta ei rajoittuen yrttilääkkeet, homeopaattiset ja perinteiset lääkkeet, probiootit) , ravintolisät, kuten vitamiinit, kivennäisaineet, aminohapot, välttämättömät rasvahapot ja proteiinilisät)) ei ole muuten listattu poissulkemiskriteerien ulkopuolelle (esim. väärinkäyttölääkkeet, CYP3A4:ää tai 2C19:ää estävät/indusoivat taulukossa 7 ), ja 3. Lääkkeet eivät aiheuta lisäriskiä koehenkilön turvallisuudelle, haittatapahtumien arvioinnille tai farmakokinetiikalle.

• Tämä ei sisällä myöskään reseptilääkkeiden, annoksen tai tiheyden muutoksia, jotka johtuvat uusista oireista tai lääketieteellisen diagnoosin tai tilan heikkenemisestä 90 päivän aikana ennen ilmoittautumista (huomaa: rajoitukset sisältävät muutoksia rutiininomaiseen/tarpeen mukaan (PRN) käyttöön).
• Mitään reseptimuutosta, joka johtuu terveydenhuollon tarjoajan, vakuutusyhtiön tms. vaihdosta tai joka tehdään taloudellisista syistä, kunhan kyseessä on samassa lääkeryhmässä, ei pidetä poikkeuksena tästä kriteeristä.

• Mitään muutoksia reseptilääkkeissä, jotka johtuvat sairauden lopputuloksen paranemisesta (esim. annoksen tai frekvenssin alentaminen), jonka määrittää paikan PI tai nimetty kliinikko, jolla on lupa tehdä lääketieteellisiä diagnooseja ja joka on listattu FDA 1572 -lomakkeella, ei pidetä poikkeamana. tämän sisällyttämiskriteerin

  23. Sellaisten lääkkeiden/aineiden käyttö ≤ 28 päivää lähtötilanteesta ja tutkimuksen aikana, jotka voivat muuttaa CYP3A4:n tai 2C19:n puhdistumaa (esim. vahvat estäjät tai indusoijat); katso taulukko 7 viitteeksi.

  24. Mikä tahansa rokote, mukaan lukien COVID-19-rokote, 14 päivän sisällä ennen annostelua. 25. Minkä tahansa lääkkeen depot-injektio tai implantti 3 kuukauden ajan ennen annostelua. 26. Greipin tai greippimehun tai greippiin liittyvien sitrushedelmien (esim. Sevillan appelsiinit, pomelot) nauttiminen 7 päivän aikana ennen suunniteltua tutkimuksen lähtötasoa ja tutkimuksen aikana.

  27. Tunnettu allerginen reaktio vapendaviiriin, vastaaviin lääkeluokkiin tai formulaatiossa oleville apuaineille.

  28. Laittomien huumeiden väärinkäyttö ja/tai käyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa; "pehmeät" huumeet (esim. tetrahydrokannabinolia sisältävät aineet, jotka voivat olla laillisia joissakin tilanteissa) ovat kiellettyjä 28 päivän kuluessa annostelusta.

  29. PI:n mielestä muita löydöksiä (esim. selittämättömät kliinisesti merkittävät seulontalaboratoriopoikkeamat, fyysiset/psykologiset ongelmat), jotka tekisivät osallistujasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.