Badanie fazy 1 dotyczące farmakokinetyki i wpływu pokarmu wapendawiru na zdrowych uczestników i uczestników z POChP

Kryteria włączenia: zdrowi uczestnicy (grupa A)

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 i ≤ 55 lat.
2. Waga ≥ 45 kilogramów (kg), kobiety i ≥ 50 kilogramów, mężczyźni.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 32 kg/m2.
4. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego, a kobiety w wieku rozrodczym muszą być po menopauzie (samoistny brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy przed podaniem dawki) z potwierdzonym udokumentowanym poziomem FSH ≥ 40 mIU/ml lub być sterylne chirurgicznie (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu, histerektomia lub podwiązanie jajowodów) co najmniej 3 miesiące przed podaniem dawki.

5. Osoby aktywne seksualnie i (lub) w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) muszą wyrazić zgodę na abstynencję lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji ≥ 28 dni przed przyjęciem pierwszej dawki (kobiety), w okresie badania (obaj mężczyźni i kobiety) oraz przez 30 dni (kobiety) lub 90 dni (mężczyźni) po ostatniej dawce.

   Przykłady: uczestniczki: niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna, podwójna bariera; mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię): zgodzą się na użycie prezerwatywy, a jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, na użycie co najmniej jednej innej metody antykoncepcji; mężczyźni muszą również zgodzić się nie oddawać nasienia w ciągu 90 dni po ostatniej dawce.

   Uwaga: Informacje o dopuszczalnych formach antykoncepcji i wymaganym czasie znajdują się w części 12.5.

6. Jeśli uczestniczka zajdzie w ciążę podczas badania lub okresu kontrolnego, zgadza się przekazać wszystkie istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa dotyczące ciąży i wyników sponsorowi lub wyznaczonej przez niego osobie (partnerki uczestników płci męskiej zostaną poproszone o wyrażenie na to zgody), zgodnie z żądaniem .
7. Uczestnicy muszą chcieć i być w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę.
8. Uczestnicy, którzy są w stanie i chcą przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.

Kryteria włączenia: uczestnicy z POChP (grupa B)

1. ≥ 40 i ≤ 75 lat.
2. BMI od 18 do 40 kg/m2.

3. Udokumentowane rozpoznanie stabilnej klinicznie POChP (brak zaostrzeń w ciągu 45 dni przed podaniem badanego leku), zgodne z jedną z tych kategorii GOLD:

   • ZŁOTO A: Minimalnie objawowe, niskie ryzyko przyszłych zaostrzeń (tj. stopień mMRC 0 do 1 lub wynik CAT < 10; 0 do 1 zaostrzenia rocznie i brak wcześniejszej hospitalizacji z powodu zaostrzenia).

   • GOLD B: Bardziej objawowe, niskie ryzyko przyszłych zaostrzeń (tj. stopień mMRC ≥ 2 lub wynik CAT ≥ 10; 0 do 1 zaostrzenia rocznie i brak wcześniejszej hospitalizacji z powodu zaostrzenia).

   • GOLD C: Minimalnie objawowe, wysokie ryzyko przyszłych zaostrzeń (tj. stopień mMRC 0 do 1 lub wynik CAT < 10; ≥ 2 zaostrzenia rocznie lub ≥ 1 hospitalizacja z powodu zaostrzenia).

4. Musi przyjmować zgodnie z zaleceniami co najmniej jeden lek stosowany w leczeniu POChP. W przypadku pacjentów GOLD A leki mogą być stosowane tylko w razie potrzeby. Pacjenci z kategorią GOLD B i C powinni być poddani co najmniej jednej aktywnej terapii przewlekłej, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego, a kobiety w wieku rozrodczym muszą być po menopauzie (samoistny brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy przed podaniem dawki) z potwierdzonym udokumentowanym poziomem FSH ≥ 40 mIU/ml lub być sterylne chirurgicznie (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu, histerektomia lub podwiązanie jajowodów) co najmniej 3 miesiące przed podaniem dawki.

6. Osoby aktywne seksualnie i (lub) w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) muszą wyrazić zgodę na abstynencję lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji ≥ 28 dni przed przyjęciem pierwszej dawki (kobiety), w okresie badania (obaj mężczyźni i kobiety) oraz przez 30 dni (kobiety) lub 90 dni (mężczyźni) po ostatniej dawce.

   Przykłady: uczestniczki: niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna, podwójna bariera; mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię): zgodzą się na użycie prezerwatywy, a jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, na użycie co najmniej jednej innej metody antykoncepcji; mężczyźni muszą również zgodzić się nie oddawać nasienia w ciągu 90 dni po ostatniej dawce.

7. Jeśli uczestniczka zajdzie w ciążę podczas badania lub okresu kontrolnego, zgadza się przekazać wszystkie istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa dotyczące ciąży i wyników sponsorowi lub wyznaczonej przez niego osobie (partnerki uczestników płci męskiej zostaną poproszone o wyrażenie na to zgody), zgodnie z żądaniem .
8. Uczestnicy muszą chcieć i być w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę.
9. Uczestnicy, którzy są w stanie i chcą przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.

Kryteria wykluczenia: zdrowi uczestnicy (grupa A)

1. Każda klinicznie istotna choroba i/lub operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki. Obejmuje to między innymi niekontrolowane i klinicznie istotne neurologiczne (w tym napady padaczkowe), sercowo-naczyniowe, ośrodkowego układu nerwowego (OUN), płucne, wątrobowe, nerkowe, metaboliczne, żołądkowo-jelitowe, urologiczne, immunologiczne (w tym alergiczną wysypkę skórną), hematologiczne lub endokrynologiczne choroba, zaburzenie psychiczne lub inne nieprawidłowości, które mogą mieć wpływ na zdolność uczestnika do udziału w badaniu lub potencjalnie zafałszować wyniki badania.

2. Jakiekolwiek istotne klinicznie odkrycie w historii medycznej uczestnika, badaniu fizykalnym lub testach laboratoryjnych bezpieczeństwa, dające uzasadnione podejrzenie choroby, która byłaby przeciwwskazaniem do przyjmowania VPV lub podobnego leku z tej samej klasy, lub która mogłaby zakłócić przebieg badania.

   Uwaga: Do obowiązków badacza należy ocena znaczenia klinicznego historii medycznej lub trwających ustaleń; jednakże konsultacja z Monitorem Medycznym może być uzasadniona.

3. Uczestnik ma obecnie lub niedawno (w ciągu 28 dni) chorobę żołądkowo-jelitową, na tyle istotną w opinii Badacza, że ​​można się spodziewać, że wpłynie ona na wchłanianie leków (tj. złe wchłanianie, refluks przełykowy w wywiadzie, choroba wrzodowa, częste [częściej niż raz w tygodniu] występowanie zgagi) ​​lub jakąkolwiek istotną klinicznie interwencję chirurgiczną żołądka, która w opinii badacza mogłaby wpłynąć na charakterystykę wchłaniania badanego leku.
4. Historia lub obecny stan, w którym powtarzane pobieranie krwi stwarza większe niż minimalne ryzyko dla uczestnika (np. hemofilia, inne ciężkie zaburzenia krzepnięcia).
5. Znacząco upośledzony dostęp żylny i/lub niezdolność do tolerowania powtórnych pobrań krwi.
6. Używanie wyrobów zawierających nikotynę (w tym między innymi papierosów elektronicznych, papierosów, fajek, cygar, tytoniu do żucia, tabaki, plastrów nikotynowych lub gumy) w ciągu 10 godzin od przyjęcia pierwszej dawki w Okresie oraz w ciągu 2 godzin (± 30 minut) od jakąkolwiek inną dawkę i niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących czasu trwania badania.
7. Historia nadużywania alkoholu w ciągu 1 roku przed badaniem lub regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem w ilości przekraczającej 10 jednostek dla kobiet lub 15 jednostek dla mężczyzn tygodniowo (1 jednostka = 340 ml piwa 5%, 140 ml piwa wino 12% lub 45 ml destylowanego alkoholu 40%).
8. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego.
9. Ciężarne (udokumentowany test) lub karmiące kobiety biorące udział w badaniu przesiewowym.
10. Aktywne seksualnie uczestniczki/partnerki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować zdefiniowanych w protokole dopuszczalnych form antykoncepcji podczas trwania badania i okresu kontrolnego.
11. Uczestniczki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne i/lub hormonalną terapię zastępczą na bazie estrogenu dowolną drogą ≤ 14 dni przed dawkowaniem.
12. Oddanie lub utrata ≥ 450 ml krwi uczestnika (w tym plazmafereza) lub transfuzja jakiegokolwiek produktu krwiopochodnego w ciągu 45 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i zgoda na nieoddawanie krwi przez 45 dni po zakończeniu badania.
13. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym odstęp QT metodą korekcji Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety) lub odstęp PR poza zakresem 120 do 220 ms, potwierdzone 1 powtórnym badaniem podczas badania przesiewowego.
14. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej lub półleżącej poza zakresem od 85 do 145 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i od 50 do 95 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego potwierdzone w powtórnym badaniu w ciągu maksymalnie 30 minut podczas badania przesiewowego.
15. Tętno w spoczynku poza zakresem 40 do 100 uderzeń na minutę, potwierdzone podczas powtórnego badania w ciągu maksymalnie 30 minut podczas badania przesiewowego.
16. Wszelkie ograniczenia lub preferencje dietetyczne, które mogą zakłócać prowadzenie badania.
17. Uczestnik ma historię myśli/zachowań samobójczych w ciągu ostatnich 6 lat lub zgłasza się z nimi podczas badania przesiewowego.
18. Uczestnik ma pozytywny wynik testu na: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) bez dowodów na wyleczenie lub przeciwciała/antygen ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego lub znaną historię zakażenia wirusem HIV.
19. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym środkiem w ciągu 30 dni dla małych cząsteczek, 90 dni dla leków biologicznych lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od planowanego punktu początkowego i podczas badania.
20. Zaburzenia czynności nerek (np. szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczony za pomocą równania CKD-EPI 2021, granica < 60) (17, 18).
21. Choroba wątroby (istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby (np. AlAT, AspAT, gamma-glutamylotransferaza (GGT), fosfataza alkaliczna (ALP), bilirubina całkowita ≥ 1,5 górnej granicy normy).
22. Stosowanie leków/środków ≤ 28 dni przed rozpoczęciem badania i podczas badania, które mogą zmieniać klirens przez CYP3A4 lub 2C19 (np. silne inhibitory lub induktory); patrz Tabela 7 w celach informacyjnych.
23. Leki na receptę lub dostępne bez recepty (OTC) i naturalne produkty zdrowotne (w tym między innymi leki ziołowe, leki homeopatyczne i tradycyjne, probiotyki, suplementy diety, takie jak witaminy, minerały, aminokwasy, niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe i suplementy białkowe) którego nie można bezpiecznie odstawić w ciągu 7 dni przed podaniem (14 dni w przypadku potencjalnego innego inhibitora/induktora enzymu) lub do 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy), z wyjątkiem okazjonalnego stosowania (do 2 g na dobę ) acetaminofenu.
24. Dowolna szczepionka, w tym szczepionka przeciwko COVID-19, w ciągu 14 dni przed dawkowaniem.
25. Wstrzyknięcie depot lub wszczepienie dowolnego leku przez 3 miesiące przed podaniem.
26. Spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego lub owoców cytrusowych pokrewnych grejpfrutowi (np. pomarańcze sewilskie, pomelo) w ciągu 7 dni przed planowanym punktem wyjściowym badania i podczas badania.
27. Stan wymagający aktywnej interwencji medycznej lub monitorowania w celu zapobieżenia poważnemu zagrożeniu dla zdrowia lub dobrego samopoczucia uczestnika.
28. Znana reakcja alergiczna na wapendawir, pokrewne klasy leków lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą w preparacie.
29. Historia nielegalnego nadużywania i / lub używania narkotyków w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; „miękkie” narkotyki (np. środki zawierające tetrahydrokannabinol, które mogą być legalne w niektórych miejscach) są zabronione w ciągu 28 dni od zażycia.
30. W opinii głównego badacza (PI) inne ustalenia (np. niewyjaśnione klinicznie istotne nieprawidłowości w laboratorium przesiewowym, problemy fizyczne/psychologiczne), które uczyniłyby uczestnika niezdolnym do udziału w badaniu.

Kryteria wykluczenia: uczestnicy z POChP (grupa B)

1. Zaostrzenie POChP w ciągu 45 dni przed podaniem badanego leku.
2. Używanie wyrobów zawierających nikotynę (w tym między innymi papierosów elektronicznych, papierosów, fajek, cygar, tytoniu do żucia, tabaki, plastrów nikotynowych lub gumy) w ciągu 10 godzin od przyjęcia pierwszej dawki w Okresie oraz w ciągu 2 godzin (± 30 minut) od jakąkolwiek inną dawkę i niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących czasu trwania badania.
3. Historia nadużywania alkoholu w ciągu 1 roku przed badaniem lub regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem w ilości przekraczającej 10 jednostek dla kobiet lub 15 jednostek dla mężczyzn tygodniowo (1 jednostka = 340 ml piwa 5%, 140 ml piwa wino 12% lub 45 ml destylowanego alkoholu 40%).
4. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego.
5. Ciężarne (udokumentowany test) lub karmiące kobiety biorące udział w badaniu przesiewowym.
6. Aktywne seksualnie uczestniczki/partnerki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować zdefiniowanych w protokole dopuszczalnych form antykoncepcji podczas trwania badania i okresu kontrolnego.
7. Uczestniczki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne i/lub hormonalną terapię zastępczą na bazie estrogenu dowolną drogą ≤ 14 dni przed dawkowaniem.
8. Oddanie lub utrata ≥ 450 ml krwi uczestnika (w tym plazmafereza) lub transfuzja jakiegokolwiek produktu krwiopochodnego w ciągu 45 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i zgoda na nieoddawanie krwi przez 45 dni po zakończeniu badania.
9. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym odstęp QT metodą korekcji Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety) lub odstęp PR poza zakresem 120 do 220 ms, potwierdzone 1 powtórnym badaniem podczas badania przesiewowego.
10. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej lub półleżącej poza zakresem od 85 do 145 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i od 50 do 95 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego potwierdzone w powtórnym badaniu w ciągu maksymalnie 30 minut podczas badania przesiewowego.
11. Tętno w spoczynku poza zakresem 40 do 100 uderzeń na minutę, potwierdzone podczas powtórnego badania w ciągu maksymalnie 30 minut podczas badania przesiewowego.
12. Wszelkie ograniczenia lub preferencje dietetyczne, które mogą zakłócać prowadzenie badania.
13. Uczestnik ma historię myśli/zachowań samobójczych w ciągu ostatnich 6 lat lub zgłasza się z nimi podczas badania przesiewowego.
14. Uczestnik ma pozytywny wynik testu na: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) bez dowodów na wyleczenie lub przeciwciała/antygen ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego lub znaną historię zakażenia wirusem HIV.

15. Jakiekolwiek niestabilne, istotne klinicznie odkrycie w historii choroby uczestnika, badaniu fizycznym lub testach laboratoryjnych bezpieczeństwa, dające uzasadnione podejrzenie choroby, która byłaby przeciwwskazaniem do przyjmowania VPV lub podobnego leku z tej samej klasy, lub która mogłaby zakłócić przebieg badania.

    Uwaga: Do obowiązków badacza należy ocena znaczenia klinicznego i stabilności stanów odnotowanych w historii medycznej oraz trwających ustaleń; jednakże konsultacja z Monitorem Medycznym może być uzasadniona.

16. Uczestnik ma obecnie lub niedawno (w ciągu 28 dni) chorobę żołądkowo-jelitową, na tyle istotną w opinii Badacza, że ​​można się spodziewać, że wpłynie ona na wchłanianie leków (tj. złe wchłanianie, refluks przełykowy w wywiadzie, choroba wrzodowa, częste [częściej niż raz w tygodniu] występowanie zgagi) ​​lub jakąkolwiek istotną klinicznie interwencję chirurgiczną żołądka, która w opinii badacza mogłaby wpłynąć na charakterystykę wchłaniania badanego leku.
17. Historia lub obecny stan, w którym powtarzane pobieranie krwi stwarza większe niż minimalne ryzyko dla uczestnika (np. hemofilia, inne ciężkie zaburzenia krzepnięcia).
18. Znacząco upośledzony dostęp żylny i/lub niezdolność do tolerowania powtórnych pobrań krwi.
19. Zdiagnozowano cukrzycę typu 1, kontrolowaną lub inną.
20. Zaburzenia czynności nerek (np. szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczony za pomocą równania CKD-EPI 2021, granica < 60) (17, 18).
21. Choroba wątroby (istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby (np. AlAT, AspAT, gamma-glutamylotransferaza (GGT), fosfataza alkaliczna (ALP), bilirubina całkowita ≥ 1,5 górnej granicy normy).

22. Niekontrolowane choroby współistniejące, jak zdefiniowano poniżej:

    • Inne niż POChP, inne trwające przewlekłe rozpoznania medyczne lub stany (np. nadciśnienie, hipercholesterolemia, cukrzyca typu 2, choroba zwyrodnieniowa stawów), z wyjątkiem wykluczonych, jak wspomniano powyżej, muszą być kontrolowane, co określa się jako stabilne w ciągu ostatnich 90 dni (brak hospitalizacji, izba przyjęć (ER) lub pilna opieka zdrowotna (z wyłączeniem schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego).
    • Badani mogą przyjmować odpowiednie leki na kontrolowane stany wymienione powyżej tylko wtedy, gdy:

1. Stan lub choroba, na którą zostały przepisane, są stabilne i nie pogarszają się. , suplementy diety, takie jak witaminy, minerały, aminokwasy, niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe i suplementy białkowe)) nie są wymienione jako wykluczone w kryteriach wykluczenia (np. narkotyki, które hamują/indukują CYP3A4 lub 2C19 wymienione w Tabeli 7 ) oraz 3. Leki nie stwarzają dodatkowego ryzyka dla bezpieczeństwa uczestników, oceny zdarzeń niepożądanych lub farmakokinetyki.

• Obejmuje to również brak zmian w lekach na receptę, dawce lub częstotliwości wynikających z nowych objawów lub pogorszenia diagnozy medycznej lub stanu w ciągu 90 dni przed rejestracją (uwaga: ograniczenia obejmują zmiany w rutynowym/w razie potrzeby (PRN) stosowaniu).
• Jakakolwiek zmiana recepty wynikająca ze zmiany świadczeniodawcy, firmy ubezpieczeniowej itp. lub dokonana ze względów finansowych, o ile dotyczy tej samej klasy leków, nie będzie uważana za odstępstwo od tego kryterium.

• Jakakolwiek zmiana leków na receptę spowodowana poprawą wyniku choroby (np. obniżenie dawki lub częstotliwości), jak określono przez PI ośrodka lub wyznaczonego klinicystę uprawnionego do stawiania diagnoz medycznych i wymienionych w formularzu FDA 1572, nie będzie uważana za odstępstwo tego kryterium włączenia.

  23. Stosowanie leków/środków ≤ 28 dni przed rozpoczęciem badania i podczas badania, które mogą zmieniać klirens przez CYP3A4 lub 2C19 (np. silne inhibitory lub induktory); patrz Tabela 7 w celach informacyjnych.

  24. Dowolna szczepionka, w tym szczepionka przeciwko COVID-19, w ciągu 14 dni przed dawkowaniem. 25. Wstrzyknięcie depot lub wszczepienie dowolnego leku przez 3 miesiące przed podaniem. 26. Spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego lub owoców cytrusowych pokrewnych grejpfruta (np. pomarańczy z Sewilli, pomelo) w ciągu 7 dni przed planowanym punktem wyjściowym badania i podczas badania.

  27. Znana reakcja alergiczna na wapendawir, pokrewne klasy leków lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą w preparacie.

  28. Historia nielegalnego nadużywania i/lub używania narkotyków w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; „miękkie” narkotyki (np. środki zawierające tetrahydrokannabinol, które mogą być legalne w niektórych miejscach) są zabronione w ciągu 28 dni od zażycia.

  29. W opinii PI, inne ustalenia (np. niewyjaśnione klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniach przesiewowych w laboratorium, problemy fizyczne/psychologiczne), które uczyniłyby uczestnika niezdolnym do udziału w badaniu.