Fase I undersøgelse af BEBT-209 hos kvinder med avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Alder: ≥18 år gammel;
2. Bekræftet HR +/HER2- brystkræft hos kvinder med tegn på fokalt tilbagefald eller metastaser, der ikke er modtagelige for helbredende kirurgisk resektion eller strålebehandling.

3. Menstruationsstatus:

   3.1 Forsøgspersoner inkluderet i dosiseskaleringsfasen, fase Ib kombineret med letrozol, kombineret med fulvestrant førstelinjebehandling, skulle være kvindelige patienter, som opnåede menopausal status eller blev behandlet med LHRH-agonister; 3.2 Forsøgspersoner, der er inkluderet i fase Ib-monoterapi og kombineret fulvestrant anden-/tredjelinjebehandling, skal være postmenopausale, præmenopausale/perimenopausale og amenoréiske kvinder;

   Menopausal status (note 2) er defineret som at have opfyldt et af følgende:

   • Tidligere bilateral oophorektomi;
   • Alder ≥ 60 år gammel
   • Alder < 60 år, spontan amenoré ≥ 12 måneder og blodfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) niveauer inden for det postmenopausale område (sammen med referenceintervaller på hvert sted) i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariekastration inden for det seneste år;
   • Patienter < 60 år, som tog tamoxifen eller toremifen, havde blodfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) niveauer inden for det postmenopausale område ved to på hinanden følgende lejligheder (sammen med referenceintervaller på hvert sted);
   • Ikke at opfylde ovenstående kriterier for overgangsalderen betragtes som præmenopausal eller perimenopausal; Note 2: Præmenopausale/perimenopausale kvindelige patienter accepterer at bruge samtidig luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH-agonist) og påbegynde behandling med LHRH-agonist mindst 28 ± 2 dage før starten af ​​den første dosis af undersøgelseslægemidlet kan anses for at opfylde inklusionskriterierne 3.1 (hvis LHRH-agonist har været brugt i ≥ 21 dage, men < 26 dage før den første dosis, kan hormonniveauer anses for at opfylde inklusionskriterier 3.1);

4. Forudgående terapi (note 3):

   4.1 Patienter, der har svigtet standardbehandling, eller for hvem standardterapi ikke er anvendelig, er påkrævet til dosiseskaleringsfasen; 4.2 Fase IB monoterapigruppe: patienter, der tidligere har svigtet antiøstrogenbehandling og har modtaget mindst 1 kemoterapibehandling; 4.3 Stadium IB kombineret letrozol-gruppen krævede ingen tidligere førstelinjebehandling for fokal tilbagevendende eller metastatisk ER + brystkræft; 4.4 Tidligere behandling i den kombinerede fulvestrantarm i trin IB skal have opfyldt en af ​​følgende: 4.4.1 Præmenopausale/perimenopausale/postmenopausale patienter kan indskrives, og præmenopausale/perimenopausale patienter skal bruge luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH-agonist) kl. den samme tid; 4.4.2 Progression bekræftet ved billeddannelse under eller inden for 12 måneder efter seponering af adjuverende endokrin behandling (AI eller TAM); 4.4.3 Progression bekræftet ved billeddiagnostik under eller inden for en måned efter seponering af endokrin behandling for det første recidiv og metastasering; 4.4.4 Patienter i tilbagefalds- eller metastaseringsstadiet må ikke modtage mere end én linje kemoterapi ud over endokrin behandling.

   Note 3: Antallet af behandlingslinjer og tilsvarende definitioner af menstruationsstatus henviser til Ribociclib fase 3 kliniske undersøgelse (NCT02422615), abemaciclib fase 2 kliniske undersøgelse (Clin Cancer Res. 01. september 2017; 23 (17): 5218 - 5224), og Palbociclib i kombination med Fulvestrant Clinical Study (NCT02738866).

5. Målbare læsioner som defineret af RECIST V.1.1 eller osteolytiske knoglemetastaser kun som bedømt af investigator baseret på klinisk præsentation. Tumorlæsioner tidligere behandlet med strålebehandling eller anden lokal terapi blev kun anset for at kunne måles, hvis sygdomsprogression på behandlingsstedet var klart dokumenteret efter afslutning af behandlingen.
6. ECOG-score på 0-2.

7. Har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, defineret som følger: ANC≥1.500/mm^3（1,5 x 10^9 /L）； Blodplade ≥ 100.000/mm^3 (100 x10

   ^9 /L）； hæmoglobin≥ 9 g/dL (90 g/L); Både ALT eller ASAT ≤ 2,5 × ULN og ALT eller ASAT ≤ 5,0 × ULN ved levermetastaser; Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, 3,0×≤ULN i levermetastaser; Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ifølge Cockcroft og Gault-formlen).

8. Løsning af alle akutte toksiciteter fra tidligere anticancerterapi eller kirurgiske procedurer til baseline-sværhedsgrad eller NCICTCAE version 5.0 ≤ Grad 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, som efter investigator ikke udgør nogen sikkerhedsrisiko for patienten).
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet og være villige til at bruge en medicinsk anerkendt yderst effektiv form for prævention (f.eks. intrauterin enhed, p-pille eller kondom) under undersøgelsen og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Er villig til at underskrive den informerede samtykkeformular efter grundig forståelse.

Ekskluderingskriterier:

1. kombineret med enhver anden malignitet (undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller cervikal carcinom in situ).
2. symptomatiske, fremskredne patienter, der har spredt sig til indvoldene og har risiko for livstruende komplikationer på kort sigt (patienter med visceral krise); inflammatorisk brystkræft.
3. Kendte eller symptomatisk aktive CNS-metastaser karakteriseret ved kliniske symptomer, cerebralt ødem, rygmarvskompression, carcinomatøs meningitis, leptomeningeal sygdom og/eller progressiv vækst.
4. Større operationer, kemoterapi, strålebehandling, ethvert forsøgsmiddel eller anden kræftbehandling inden for 4 uger før den første dosis.
5. Patienter, der har modtaget følgende behandlinger inden for 7 dage før studiestart: lægemidler, der vides at være potente hæmmere/inducere af CYP3A4; lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet betydeligt.
6. tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere.
7. Patienter, der tidligere er behandlet med fulvestrant og everolimus, kan ikke indskrives i kohorte 4 og 5.
8. QTc-interval > 480 msek (baseret på gennemsnittet af tre screening-elektrokardiogrammer [EKG'er]); en historie eller bekræftet familiehistorie med langt QT-syndrom; en anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller aktuel brug af antiarytmiske lægemidler eller en defibrillatoranordning implanteret til behandling af ventrikulære arytmier.
9. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan påvirke virkningen af ​​QTc-forlængende lægemidler.
10. tidligere myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, NCICTCAE version 5.0 grad ≥ 2 vedvarende arytmi, atrieflimren af ​​enhver grad, koronar/perifer arterie bypass-transplantation, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående embolmatisk iskæmisme);
11. aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré, korttarmssyndrom eller en hvilken som helst øvre gastrointestinal kirurgi, herunder gastrectomi; kendt malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan hæmme absorptionen af ​​BEBT-209.
12. Kendt historie med overfølsomhed eller formodede symptomer på overfølsomhed over for enhver komponent i letrozol, fulvestrant, BEBT-209 kapsler.
13. Klinisk signifikante aktive infektioner, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relaterede sygdomme. Aktiv hepatitis B blev defineret som havende positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B e antigen (HBeAg) og HBV DNA ≥ 2000 IE/ml (svarende til 104 kopier/ml); aktiv hepatitis C blev defineret som havende HCV RNA over den nedre detektionsgrænse.
14. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen for deltagelse i undersøgelsen eller øge risikoen forbundet med administration af undersøgelseslægemiddel, eller forstyrre undersøgelsesresultater, såvel som andre tilstande, der efter investigatorens opfattelse ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
15. Nylige aktive selvmordstanker eller -adfærd.