Vaiheen I tutkimus BEBT-209:stä naisilla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: ≥18 vuotta vanha;
2. Vahvistettu HR +/HER2- rintasyöpä naisilla, joilla on merkkejä fokaalisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä, joita ei voida hoitaa parantavalla kirurgisella resektiolla tai sädehoidolla.

3. Kuukautisten tila:

   3.1 Koehenkilöt, jotka osallistuivat annoksen korotusvaiheeseen, vaihe Ib yhdistettynä letrotsoliin, yhdistettynä ensilinjan fulvestranttihoitoon, edellytettiin olevan naispotilaita, jotka saavuttivat vaihdevuodet tai joita hoidettiin LHRH-agonisteilla. 3.2 Vaiheen Ib monoterapiaan ja toisen/kolmannen linjan fulvestranttihoitoon osallistuvien potilaiden on oltava postmenopausaalisilla, premenopausaalisilla/perimenopausaalisilla ja amenorreaisilla naisilla.

   Vaihdevuodet (huomautus 2) määritellään täyttäneen jonkin seuraavista:

   • Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto;
   • Ikä ≥ 60 vuotta vanha
   • Ikä < 60 vuotta, spontaani amenorrea ≥ 12 kuukautta ja verifollikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolin (E2) tasot postmenopausaalisella alueella (yhdessä kunkin kohdan vertailuarvojen kanssa) ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen kastraatio viimeisen vuoden aikana;
   • Alle 60-vuotiailla potilailla, jotka käyttivät tamoksifeenia tai toremifeenia, veren follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolin (E2) tasot olivat postmenopausaalisella alueella kahdesti peräkkäin (yhdessä kunkin kohdan vertailuarvojen kanssa);
   • Jos vaihdevuodet eivät täytä yllä olevia kriteerejä, sitä pidetään premenopausaalisena tai perimenopausaalisena; Huomautus 2: Premenopausaaliset/perimenopausaaliset naispotilaat suostuvat käyttämään samanaikaisesti luteinisoivaa hormonia vapauttavaa hormonia (LHRH-agonistia) ja aloittamaan LHRH-agonistihoidon vähintään 28 ± 2 päivää ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen aloittamista, voidaan katsoa täyttävän sisällyttämiskriteerit. 3.1 (jos LHRH-agonistia on käytetty ≥ 21 päivää mutta < 26 päivää ennen ensimmäistä annosta, hormonitasojen voidaan katsoa täyttävän kriteerit 3.1);

4. Aikaisempi hoito (huom. 3):

   4.1 Potilaat, joiden standardihoito on epäonnistunut tai joille standardihoito ei sovellu, tarvitaan annoksen korotusvaiheeseen. 4.2 Vaiheen IB monoterapiaryhmä: potilaat, joille antiestrogeenihoito on aiemmin epäonnistunut ja jotka ovat saaneet vähintään yhden kemoterapia-ohjelman; 4.3 Vaiheen IB yhdistetty letrotsoliryhmä ei vaatinut aikaisempaa ensilinjan hoitoa fokaaliin uusiutuvaan tai metastaattiseen ER + rintasyöpään; 4.4 Aiemman IB-vaiheen yhdistelmäfulvestranttiryhmän hoidon on täytynyt täyttää jokin seuraavista: 4.4.1 Premenopausaalisia/perimenopausaalisia/postmenopausaalisia potilaita voidaan ottaa mukaan, ja premenopausaalisten/perimenopausaalisten potilaiden on käytettävä luteinisoivaa hormonia vapauttavaa hormonia (LHRH-agonisti) samaan aikaan; 4.4.2 Eteneminen, joka on varmistettu kuvantamisella endokriinisen adjuvanttihoidon (AI tai TAM) aikana tai 12 kuukauden sisällä sen lopettamisen jälkeen; 4.4.3 Eteneminen, joka on varmistettu kuvantamisella ensimmäisen uusiutumisen ja metastaasin vuoksi endokriinisen hoidon lopettamisen aikana tai kuukauden sisällä sen jälkeen; 4.4.4 Relapsivaiheessa tai metastaattisessa vaiheessa olevat potilaat voivat saada enintään yhden kemoterapiasarjan endokriinisen hoidon lisäksi.

   Huomautus 3: Hoitolinjojen lukumäärä ja vastaavat kuukautistilan määritelmät viittaavat Ribociclib Phase 3 Clinical Study -tutkimukseen (NCT02422615), abemaciclib Phase 2 Clinical Study -tutkimukseen (Clin Cancer Res. 2017 1. syyskuuta; 23 (17): 5218 - 5224) ja Palbociclib in Combination with Fulvestrant Clinical Study (NCT02738866).

5. Mitattavissa olevat leesiot RECIST V.1.1:n mukaisesti tai osteolyyttiset luumetastaasit vain tutkijan kliinisen esityksen perusteella arvioiden mukaan. Aiemmin sädehoidolla tai muulla paikallisella hoidolla hoidetut kasvainleesiot katsottiin mitattavissa vain, jos taudin eteneminen hoitokohdassa oli selvästi dokumentoitu hoidon päätyttyä.
6. ECOG-pisteet 0-2.

7. Sinulla on riittävä elinten ja luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti: ANC≥1500/mm^3 (1,5 x 10^9 /L）； Verihiutaleet ≥ 100.000/mm^3 (100 x10)

   ^9 /l）； hemoglobiini ≥ 9 g/dl (90 g/l); Sekä ALT tai AST ≤ 2,5 x ULN ja ALT tai AST ≤ 5,0 x ULN maksametastaaseissa; Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, 3,0 x ≤ ULN maksametastaasissa; Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan).

8. Kaikkien akuuttien toksisuuksien ratkaiseminen aikaisemmasta syöpähoidosta tai kirurgisista toimenpiteistä lähtötason vakavuusasteeseen tai NCICTCAE-versioon 5.0 ≤ asteeseen 1 (paitsi kaljuuntuminen tai muut toksisuudet, jotka eivät tutkijan näkemyksen mukaan aiheuta turvallisuusriskiä potilaalle).
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja heidän on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti tunnustettua erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. kohdunsisäistä laitetta, ehkäisypillereitä tai kondomia) tutkimuksen aikana ja 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
10. Valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen perusteellisen ymmärtämisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. yhdistettynä mihin tahansa muuhun maligniteettiin (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ).
2. oireelliset, pitkälle edenneet potilaat, jotka ovat levinneet sisäelimiin ja joilla on hengenvaarallisten komplikaatioiden riski lyhyellä aikavälillä (potilaat, joilla on viskeraalinen kriisi); tulehduksellinen rintasyöpä.
3. Tunnetut tai oireenmukaiset aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet, joille ovat ominaisia ​​kliiniset oireet, aivoturvotus, selkäytimen kompressio, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, leptomeningeaalinen sairaus ja/tai etenevä kasvu.
4. Suuri leikkaus, kemoterapia, sädehoito, mikä tahansa tutkimusaine tai muu syöpähoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
5. Potilaat, jotka ovat saaneet seuraavia hoitoja 7 päivän aikana ennen tutkimukseen osallistumista: lääkkeet, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n estäjiä/indusoijia; lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa merkittävästi.
6. aiempi hoito CDK4/6-estäjillä.
7. Potilaita, joita on aiemmin hoidettu fulvestrantilla ja everolimuusilla, ei voida ottaa mukaan kohortteihin 4 ja 5.
8. QTc-aika > 480 ms (perustuu kolmen seulontasähkökardiogrammin [EKG:n] keskiarvoon); pitkä QT-oireyhtymä historiassa tai vahvistettu suvussa; anamneesissa kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä tai nykyinen rytmihäiriölääkkeiden tai kammiorytmihäiriöiden hoitoon istutetun defibrillaattorilaitteen käyttö.
9. Hallitsemattomat elektrolyyttihäiriöt, jotka voivat vaikuttaa QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden vaikutuksiin.
10. aiempi sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, NCICTCAE-versio 5.0 asteen ≥ 2 jatkuva rytmihäiriö, minkä tahansa asteen eteisvärinä, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä pulssihäiriö tai ohimenevä oireyhtymäkohtaus);
11. aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus tai krooninen ripuli, lyhyen suolen oireyhtymä tai mikä tahansa ylemmän maha-suolikanavan leikkaus, mukaan lukien mahalaukun poisto; tunnettu imeytymishäiriö tai muut sairaudet, jotka voivat heikentää BEBT-209:n imeytymistä.
12. Tunnettu yliherkkyyshistoria tai epäiltyjä yliherkkyysoireita jollekin letrotsolin, fulvestrantin tai BEBT-209-kapseleiden aineosalle.
13. Kliinisesti merkittävät aktiiviset infektiot, mukaan lukien hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvät sairaudet. Aktiivisella hepatiitti B:llä määriteltiin positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B e -antigeeni (HBeAg) ja HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml (vastaa 104 kopiota/ml); aktiivinen C-hepatiitti määriteltiin siten, että HCV-RNA oli havaitsemisrajan yläpuolella.
14. Muut vakavat akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai laboratoriopoikkeamat, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai lisätä tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustuloksia, sekä muut tilat, jotka tutkijan mielestä tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
15. Viimeaikainen aktiivinen itsemurha-ajatus tai -käyttäytyminen.