Fáze I studie BEBT-209 u žen s pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: ≥18 let;
2. Potvrzený HR +/HER2- karcinom prsu u žen s prokázanou fokální recidivou nebo metastázou, která není vhodná pro kurativní chirurgickou resekci nebo radiační terapii.

3. Stav menstruace:

   3.1 Subjekty zařazené do fáze eskalace dávky, fáze Ib v kombinaci s letrozolem v kombinaci s fulvestrantovou terapií první linie musely být pacientky, které dosáhly menopauzálního stavu nebo byly léčeny agonisty LHRH; 3.2 Subjekty zařazené do fáze Ib monoterapie a kombinované terapie druhé/třetí linie fulvestrantem musí být postmenopauzální, premenopauzální/permenopauzální a ženy s amenoreou;

   Menopauzální stav (poznámka 2) je definován jako stav splňující některou z následujících podmínek:

   • Předchozí bilaterální ooforektomie;
   • Věk ≥ 60 let
   • Věk < 60 let, spontánní amenorea ≥ 12 měsíců a hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu (E2) v postmenopauzálním rozmezí (ve spojení s referenčním rozmezím na každém místě) bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo kastrace vaječníků během posledního roku;
   • Pacientky ve věku < 60 let, které užívaly tamoxifen nebo toremifen, měly hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu (E2) v postmenopauzálním rozmezí ve dvou po sobě jdoucích příležitostech (ve spojení s referenčními rozmezími na každém místě);
   • Nesplnění výše uvedených kritérií pro menopauzu je považováno za premenopauzální nebo perimenopauzální; Poznámka 2: Premenopauzální/perimenopauzální pacientky souhlasí s tím, že budou souběžně užívat hormon uvolňující luteinizační hormon (agonista LHRH) a zahájí léčbu agonistou LHRH alespoň 28 ± 2 dny před zahájením první dávky studovaného léku, lze považovat za splňující kritéria pro zařazení. 3.1 (pokud byl agonista LHRH používán po dobu ≥ 21 dnů, ale < 26 dnů před první dávkou, lze považovat hladiny hormonů za vhodné, aby splnily kritéria pro zařazení 3.1);

4. Předchozí terapie (Poznámka 3):

   4.1 Pacienti, u kterých selhala standardní terapie nebo u kterých standardní terapie není použitelná, jsou vyžadováni pro fázi zvyšování dávky; 4.2 Skupina s monoterapií fáze IB: pacientky, u kterých dříve selhala antiestrogenová terapie a podstoupili alespoň 1 režim chemoterapie; 4.3 Skupina ve stadiu IB kombinovaná s letrozolem nevyžadovala žádnou předchozí léčbu první linie pro fokální recidivující nebo metastazující ER + karcinom prsu; 4.4 Předchozí léčba v rameni s kombinovaným fulvestrantem ve stádiu IB musí splňovat jednu z následujících podmínek: 4.4.1 Mohou být zařazeny pacientky premenopauzální/perimenopauzální/postmenopauzální a pacientky premenopauzální/perimenopauzální musí užívat hormon uvolňující luteinizační hormon (agonistu LHRH) stejný čas; 4.4.2 Progrese potvrzená zobrazením během nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní endokrinní terapie (AI nebo TAM); 4.4.3 Progrese potvrzená zobrazením během nebo do jednoho měsíce po ukončení endokrinní terapie pro první recidivu a metastázu; 4.4.4 Pacientům ve stadiu relapsu nebo metastázy je kromě endokrinní terapie povoleno podstoupit maximálně jednu linii chemoterapie.

   Poznámka 3: Počet linií terapie a odpovídající definice menstruačního stavu se vztahují na klinickou studii fáze 3 Ribociclib (NCT02422615), klinickou studii fáze 2 abemaciclib (Clin Cancer Res. 1. září 2017; 23 (17): 5218 - 5224) a klinickou studií Palbociclib v kombinaci s Fulvestrantem (NCT02738866).

5. Měřitelné léze definované v RECIST V.1.1 nebo osteolytické kostní metastázy pouze podle posouzení zkoušejícího na základě klinické prezentace. Nádorové léze dříve léčené radioterapií nebo jinou lokální terapií byly považovány za měřitelné pouze tehdy, byla-li po ukončení léčby jasně zdokumentována progrese onemocnění v místě léčby.
6. ECOG skóre 0-2.

7. Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, definovanou následovně: ANC≥1 500/mm^3（1,5 x 10^9 /L）； Krevní destičky ≥ 100 000/mm^3 (100 x10

   ^9/l）; hemoglobin≥ 9 g/dl (90 g/l); Jak ALT nebo AST ≤ 2,5×ULN, tak ALT nebo AST ≤ 5,0×ULN v jaterních metastázách; Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, 3,0×≤ULN v jaterních metastázách; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce).

8. Řešení všech akutních toxicit z předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na výchozí závažnost nebo NCICTCAE verze 5.0 ≤ 1. stupeň (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které podle názoru zkoušejícího nepředstavují pro pacienta žádné bezpečnostní riziko).
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studie a musí být ochotny používat lékařsky uznávanou vysoce účinnou formu antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulku nebo kondom) během studie a po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
10. Ochotný podepsat formulář informovaného souhlasu po důkladném pochopení.

Kritéria vyloučení:

1. v kombinaci s jakoukoli jinou malignitou (kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo cervikálního karcinomu in situ).
2. symptomatickí, pokročilí pacienti, kteří diseminovali do vnitřností a jsou krátkodobě ohroženi život ohrožujícími komplikacemi (pacienti s viscerální krizí); zánětlivá rakovina prsu.
3. Známé nebo symptomatické aktivní metastázy CNS charakterizované klinickými příznaky, edémem mozku, kompresí míchy, karcinomatózní meningitidou, leptomeningeálním onemocněním a/nebo progresivním růstem.
4. Velký chirurgický zákrok, chemoterapie, radiační terapie, jakákoliv zkoumaná látka nebo jiná protinádorová terapie během 4 týdnů před první dávkou.
5. Pacienti, kteří během 7 dnů před vstupem do studie podstoupili následující léčbu: léky známé jako silné inhibitory/induktory CYP3A4; léky, o kterých je známo, že významně prodlužují QT interval.
6. předchozí léčba inhibitory CDK4/6.
7. Pacienti dříve léčení fulvestrantem a everolimem nemohou být zařazeni do kohort 4 a 5.
8. QTc interval > 480 ms (na základě průměru tří screeningových elektrokardiogramů [EKG]); anamnéza nebo potvrzená rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; anamnéza klinicky významných komorových arytmií nebo současné užívání antiarytmických léků nebo defibrilátoru implantovaného k léčbě komorových arytmií.
9. Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou ovlivnit účinky léků prodlužujících QTc.
10. předchozí infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, NCICTCAE verze 5.0 stupeň ≥ 2 setrvalá arytmie, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu nebo symptomatického bolvu
11. aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem, syndrom krátkého střeva nebo jakýkoli chirurgický zákrok v horní části gastrointestinálního traktu včetně gastrektomie; známý malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které mohou zhoršit absorpci BEBT-209.
12. Známá anamnéza přecitlivělosti nebo podezření na příznaky přecitlivělosti na kteroukoli složku letrozolu, fulvestrantu, tobolek BEBT-209.
13. Klinicky významné aktivní infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejících se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Aktivní hepatitida B byla definována jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo e antigen hepatitidy B (HBeAg) a HBV DNA ≥ 2000 IU/ml (ekvivalent 104 kopií/ml); aktivní hepatitida C byla definována jako HCV RNA nad spodní hranicí detekce.
14. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo zvýšit riziko spojené s podáváním studovaného léku nebo interferovat s výsledky studie, jakož i další stavy, které podle názoru zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro účast v této studii.
15. Nedávné aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování.