Phase-I-Studie zu BEBT-209 bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥18 Jahre alt;
2. Bestätigter HR+/HER2-Brustkrebs bei Frauen mit Anzeichen eines fokalen Rezidivs oder einer Metastasierung, die einer kurativen chirurgischen Resektion oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind.

3. Menstruationsstatus:

   3.1 Bei den Probanden, die in die Dosissteigerungsphase, Phase Ib in Kombination mit Letrozol und Fulvestrant als Erstlinientherapie aufgenommen wurden, musste es sich um Patientinnen handeln, die den Menopausenstatus erreicht hatten oder mit LHRH-Agonisten behandelt wurden; 3.2 Probanden, die an einer Phase-Ib-Monotherapie und einer kombinierten Fulvestrant-Zweitlinien-/Drittlinientherapie teilnehmen, müssen postmenopausale, prämenopausale/perimenopausale und amenorrhoische Frauen sein;

   Als Menopausenstatus (Anmerkung 2) gilt, dass einer der folgenden Punkte erfüllt ist:

   • Vorherige bilaterale Oophorektomie;
   • Alter≥ 60 Jahre alt
   • Alter < 60 Jahre, spontane Amenorrhoe ≥ 12 Monate und Blutfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol (E2)-Spiegel im postmenopausalen Bereich (in Verbindung mit Referenzbereichen an jedem Standort) ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Eierstockkastration innerhalb des letzten Jahres;
   • Bei Patienten unter 60 Jahren, die Tamoxifen oder Toremifen einnahmen, lagen die Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und Östradiols (E2) im Blut zweimal hintereinander im postmenopausalen Bereich (in Verbindung mit den Referenzbereichen an jeder Stelle);
   • Wenn die oben genannten Kriterien für die Menopause nicht erfüllt sind, gilt dies als prämenopausal oder perimenopausal. Hinweis 2: Prämenopausale/perimenopausale Patientinnen stimmen der gleichzeitigen Anwendung von luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon (LHRH-Agonisten) zu und beginnen die Behandlung mit LHRH-Agonisten mindestens 28 ± 2 Tage vor Beginn der ersten Dosis des Studienmedikaments. Dies kann als Erfüllung der Einschlusskriterien angesehen werden 3.1 (wenn der LHRH-Agonist ≥ 21 Tage, aber < 26 Tage vor der ersten Dosis verwendet wurde, können die Hormonspiegel als erfüllt angesehen werden Einschlusskriterien 3.1);

4. Vorherige Therapie (Anmerkung 3):

   4.1 Patienten, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder bei denen die Standardtherapie nicht anwendbar ist, sind für die Dosissteigerungsphase erforderlich; 4.2 Monotherapiegruppe der Phase IB: Patienten, bei denen eine Antiöstrogentherapie zuvor versagt hat und die mindestens eine Chemotherapie erhalten haben; 4.3 Die kombinierte Letrozol-Gruppe im Stadium IB erforderte keine vorherige Erstlinienbehandlung für fokal rezidivierenden oder metastasierten ER + Brustkrebs; 4.4 Die vorherige Therapie im kombinierten Fulvestrant-Arm der Stufe IB muss eine der folgenden Bedingungen erfüllt haben: 4.4.1 Prämenopausale/perimenopausale/postmenopausale Patienten können aufgenommen werden, und prämenopausale/perimenopausale Patienten müssen Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH-Agonist) verwenden die selbe Zeit; 4.4.2 Durch Bildgebung bestätigtes Fortschreiten während oder innerhalb von 12 Monaten nach Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie (AI oder TAM); 4.4.3 Durch Bildgebung bestätigtes Fortschreiten während oder innerhalb eines Monats nach Absetzen der endokrinen Therapie beim ersten Rezidiv und der ersten Metastasierung; 4.4.4 Patienten im Rückfall- oder Metastasenstadium dürfen zusätzlich zur endokrinen Therapie nicht mehr als eine Chemotherapie erhalten.

   Hinweis 3: Die Anzahl der Therapielinien und die entsprechenden Definitionen des Menstruationsstatus beziehen sich auf die klinische Phase-3-Studie zu Ribociclib (NCT02422615), die klinische Phase-2-Studie zu Abemaciclib (Clin Cancer Res. 01.09.2017; 23 (17): 5218 - 5224) und die klinische Studie Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant (NCT02738866).

5. Messbare Läsionen gemäß RECIST V.1.1 oder osteolytische Knochenmetastasen nur nach Beurteilung durch den Prüfer basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild. Tumorläsionen, die zuvor mit Strahlentherapie oder einer anderen lokalen Therapie behandelt wurden, galten nur dann als messbar, wenn das Fortschreiten der Erkrankung an der Behandlungsstelle nach Abschluss der Behandlung eindeutig dokumentiert wurde.
6. ECOG-Score von 0-2.

7. Sie müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist: ANC≥1.500/mm^3（1,5 x 10^9 /L）； Thrombozyten ≥ 100.000/mm^3 (100 x 10

   ^9 /L）； Hämoglobin≥ 9 g/dL (90 g/L); Sowohl ALT oder AST ≤ 2,5×ULN als auch ALT oder AST ≤ 5,0×ULN bei Lebermetastasen; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, 3,0×≤ULN bei Lebermetastasen; Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (gemäß der Formel von Cockcroft und Gault).

8. Auflösung aller akuten Toxizitäten aus früheren Krebstherapien oder chirurgischen Eingriffen auf den Ausgangsschweregrad oder NCICTCAE Version 5.0 ≤ Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen).
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie eine medizinisch anerkannte hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (z. B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondom) anzuwenden für 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
10. Bereit, die Einverständniserklärung nach gründlichem Verständnis zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. in Kombination mit anderen bösartigen Erkrankungen (außer ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ).
2. symptomatische, fortgeschrittene Patienten, bei denen eine Ausbreitung auf die Eingeweide stattgefunden hat und bei denen das Risiko kurzfristiger lebensbedrohlicher Komplikationen besteht (Patienten mit viszeraler Krise); entzündlicher Brustkrebs.
3. Bekannte oder symptomatische aktive ZNS-Metastasen, gekennzeichnet durch klinische Symptome, Hirnödem, Rückenmarkskompression, karzinomatöse Meningitis, leptomeningeale Erkrankung und/oder fortschreitendes Wachstum.
4. Größere Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, ein Prüfpräparat oder eine andere Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
5. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn die folgenden Behandlungen erhalten haben: Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind; Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall deutlich verlängern.
6. vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren.
7. Patienten, die zuvor mit Fulvestrant und Everolimus behandelt wurden, können nicht in die Kohorten 4 und 5 aufgenommen werden.
8. QTc-Intervall > 480 ms (basierend auf dem Durchschnitt von drei Screening-Elektrokardiogrammen [EKGs]); eine Vorgeschichte oder bestätigte Familienanamnese eines langen QT-Syndroms; eine Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder die derzeitige Einnahme von Antiarrhythmika oder eines zur Behandlung ventrikulärer Arrhythmien implantierten Defibrillators.
9. Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung von QTc-verlängernden Arzneimitteln beeinträchtigen können.
10. früherer Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Arrhythmie NCICTCAE Version 5.0 Grad ≥ 2, Vorhofflimmern jeglichen Grades, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenembolie);
11. aktive entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom oder eine Operation im oberen Gastrointestinaltrakt, einschließlich Gastrektomie; bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die Absorption von BEBT-209 beeinträchtigen können.
12. Bekannte Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder vermutete Symptome einer Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Letrozol, Fulvestrant oder BEBT-209-Kapseln.
13. Klinisch signifikante aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder durch das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) bedingte Krankheiten. Aktive Hepatitis B wurde als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) und HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml (entspricht 104 Kopien/ml) definiert. Bei aktiver Hepatitis C wurde eine HCV-RNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze definiert.
14. Andere schwerwiegende akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder das mit der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, sowie andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes würde den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
15. Kürzlich aktive Selbstmordgedanken oder -verhalten.