Badanie fazy I BEBT-209 u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: ≥18 lat;
2. Potwierdzony rak piersi HR +/HER2- u kobiet z cechami wznowy ogniskowej lub przerzutami, których nie można leczyć chirurgicznie lub radioterapią.

3. Stan menstruacyjny:

   3.1 Pacjenci włączeni do fazy zwiększania dawki, fazy Ib w skojarzeniu z letrozolem w skojarzeniu z terapią pierwszego rzutu fulwestrantem, musiały być kobietami, które osiągnęły stan menopauzalny lub były leczone agonistami LHRH; 3.2 Pacjentki włączone do fazy Ib w monoterapii i w terapii skojarzonej fulwestrantem drugiej/trzeciej linii muszą być kobietami po menopauzie, przedmenopauzalnym/okołomenopauzalnym i bez miesiączki;

   Stan menopauzy (uwaga 2) definiuje się jako spełnienie któregokolwiek z poniższych kryteriów:

   • Wcześniejsza obustronna wycięcie jajników;
   • Wiek ≥ 60 lat
   • Wiek < 60 lat, spontaniczny brak miesiączki ≥ 12 miesięcy i stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu (E2) w zakresie pomenopauzalnym (w połączeniu z zakresami referencyjnymi w każdym miejscu) przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub kastracja jajników w ciągu ostatniego roku;
   • U pacjentek w wieku < 60 lat, które przyjmowały tamoksyfen lub toremifen, w dwóch kolejnych przypadkach stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu (E2) mieściło się w zakresie pomenopauzalnym (w połączeniu z zakresami referencyjnymi w każdym ośrodku);
   • Niespełnienie powyższych kryteriów menopauzy uważa się za okres przedmenopauzalny lub okołomenopauzalny; Uwaga 2: Pacjentki w okresie przedmenopauzalnym/okołomenopauzalnym wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (agonista LHRH) i rozpoczęcie leczenia agonistą LHRH co najmniej 28 ± 2 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku. Można uznać, że spełniają kryteria włączenia 3.1 (jeśli agonista LHRH był stosowany przez ≥ 21 dni, ale < 26 dni przed pierwszą dawką, można uznać, że poziomy hormonów spełniają kryteria włączenia 3.1);

4. Wcześniejsza terapia (Uwaga 3):

   4.1 Do fazy zwiększania dawki wymagane są pacjenci, u których leczenie standardowe nie powiodło się lub u których leczenie standardowe nie ma zastosowania; 4.2 Grupa monoterapii fazy IB: pacjentki, u których wcześniej nie powiodła się terapia antyestrogenowa i które otrzymały co najmniej 1 schemat chemioterapii; 4.3 W grupie otrzymującej skojarzony letrozol w stopniu IB nie wymagano wcześniejszego leczenia pierwszego rzutu z powodu ogniskowego nawrotowego lub przerzutowego raka piersi ER+; 4.4 Wcześniejsze leczenie w grupie fulwestrantu złożonego w stopniu IB musi spełniać jeden z poniższych warunków: 4.4.1 Do badania można włączyć pacjentki w wieku przedmenopauzalnym, okołomenopauzalnym lub pomenopauzalnym, a pacjentki w wieku przedmenopauzalnym lub okołomenopauzalnym muszą stosować hormon uwalniający hormon luteinizujący (agonista LHRH) o o tym samym czasie; 4.4.2 Progresja potwierdzona obrazowaniem w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy po zaprzestaniu uzupełniającej terapii hormonalnej (AI lub TAM); 4.4.3 Progresję potwierdzoną obrazowaniem w trakcie lub w ciągu miesiąca po zaprzestaniu terapii hormonalnej w przypadku pierwszego nawrotu i przerzutów; 4.4.4 Pacjenci w fazie nawrotu lub przerzutów mogą otrzymać nie więcej niż jedną linię chemioterapii oprócz terapii hormonalnej.

   Uwaga 3: Liczba linii leczenia i odpowiadające definicje stanu menstruacyjnego odnoszą się do badania klinicznego fazy 3 rybocyklibu (NCT02422615), badania klinicznego fazy 2 abemacyklibu (Clin Cancer Res. 2017 01 września; 23 (17): 5218 - 5224) oraz badanie kliniczne Palbociclib w połączeniu z fulwestrantem (NCT02738866).

5. Zmiany mierzalne zgodnie z definicją RECIST V.1.1 lub osteolityczne przerzuty do kości wyłącznie w ocenie badacza na podstawie obrazu klinicznego. Zmiany nowotworowe leczone wcześniej radioterapią lub inną terapią miejscową uznawano za mierzalne tylko wtedy, gdy po zakończeniu leczenia wyraźnie udokumentowano progresję choroby w miejscu leczenia.
6. Wynik ECOG 0-2.

7. Mają odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, zdefiniowaną w następujący sposób: ANC ≥1500/mm^3（1,5 x 10^9 /L）； Płytki krwi ≥ 100 000/mm^3 (100 x10

   ^9 /L）； hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L); Zarówno ALT lub AST ≤ 2,5×GGN, jak i ALT lub AST ≤ 5,0×GGN w przerzutach do wątroby; Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5×GGN, 3,0×≤ULN w przerzutach do wątroby; Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta).

8. Ustąpienie wszystkich ostrych objawów toksyczności wynikających z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do poziomu wyjściowego lub stopnia 5.0 ≤ 1 według NCICTCAE (z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności, które w opinii badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
9. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku i wyrażać chęć stosowania medycznie uznanej, wysoce skutecznej formy kontroli urodzeń (np. wkładki wewnątrzmacicznej, pigułki antykoncepcyjnej lub prezerwatywy) w trakcie badania oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku.
10. Chęć podpisania formularza świadomej zgody po dokładnym zrozumieniu.

Kryteria wyłączenia:

1. w połączeniu z jakimkolwiek innym nowotworem złośliwym (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ).
2. objawowi, zaawansowani pacjenci z rozsiewem do narządów wewnętrznych, u których w krótkim okresie występuje ryzyko powikłań zagrażających życiu (pacjenci z przełomem trzewnym); zapalny rak piersi.
3. Znane lub objawowe aktywne przerzuty do OUN charakteryzujące się objawami klinicznymi, obrzękiem mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego, rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych i (lub) postępującym wzrostem.
4. Poważny zabieg chirurgiczny, chemioterapia, radioterapia, dowolny badany lek lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
5. Pacjenci, którzy otrzymali następujące leczenie w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania: leki znane jako silne inhibitory/induktory CYP3A4; leki, o których wiadomo, że znacząco wydłużają odstęp QT.
6. wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6.
7. Do kohort 4 i 5 nie można włączać pacjentów leczonych wcześniej fulwestrantem i ewerolimusem.
8. odstęp QTc > 480 ms (na podstawie średniej z trzech elektrokardiogramów przesiewowych [EKG]); historia lub potwierdzony wywiad rodzinny dotyczący zespołu długiego QT; występowanie klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu w wywiadzie lub aktualne stosowanie leków antyarytmicznych lub wszczepienie defibrylatora w celu leczenia komorowych zaburzeń rytmu.
9. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą wpływać na działanie leków wydłużających odstęp QTc.
10. przebyty zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, utrwalona arytmia stopnia ≥ 2 według NCICTCAE wersja 5.0, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna);
11. czynna choroba zapalna jelit lub przewlekła biegunka, zespół krótkiego jelita lub jakikolwiek zabieg chirurgiczny górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym resekcja żołądka; znany zespół złego wchłaniania lub inne stany, które mogą upośledzać wchłanianie BEBT-209.
12. Znana historia nadwrażliwości lub podejrzenie objawów nadwrażliwości na którykolwiek składnik kapsułek letrozolu, fulwestrantu, BEBT-209.
13. Klinicznie istotne aktywne zakażenia, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), zapalenie wątroby typu C (HCV), znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroby związane z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B zdefiniowano jako dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) i DNA HBV ≥ 2000 j.m./ml (co odpowiada 104 kopiom/ml); aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C zdefiniowano jako miano RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności.
14. Inne poważne, ostre lub przewlekłe schorzenia lub zaburzenia psychiczne bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub zwiększać ryzyko związane z podawaniem badanego leku lub zakłócać wyniki badania, a także inne stany, które w opinii badacza: sprawiłoby, że pacjent byłby nieodpowiedni do udziału w tym badaniu.
15. Niedawne aktywne myśli lub zachowania samobójcze.