Estudio de fase I de BEBT-209 en mujeres con cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad: ≥18 años;
2. Cáncer de mama HR +/HER2- confirmado en mujeres con evidencia de recurrencia focal o metástasis no susceptibles de resección quirúrgica curativa o radioterapia.

3. Estado menstrual:

   3.1 Los sujetos inscritos en la fase de aumento de dosis, Fase Ib combinado con letrozol, combinado con tratamiento de primera línea con fulvestrant, debían ser pacientes mujeres que alcanzaran el estado menopáusico o fueran tratadas con agonistas de LHRH; 3.2 Los sujetos inscritos en monoterapia de Fase Ib y tratamiento combinado de segunda y tercera línea con fulvestrant deben ser mujeres posmenopáusicas, premenopáusicas/perimenopáusicas y amenorreicas;

   El estado menopáusico (nota 2) se define como haber cumplido cualquiera de los siguientes:

   • Ooforectomía bilateral previa;
   • Edad≥ 60 años
   • Edad < 60 años, amenorrea espontánea ≥ 12 meses y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol (E2) en sangre dentro del rango posmenopáusico (junto con los rangos de referencia en cada sitio) en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o castración de ovario en el último año;
   • Las pacientes < 60 años de edad que tomaban tamoxifeno o toremifeno tuvieron niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol (E2) en sangre dentro del rango posmenopáusico en dos ocasiones consecutivas (junto con los rangos de referencia en cada sitio);
   • No cumplir con los criterios anteriores para la menopausia se considera premenopáusica o perimenopáusica; Nota 2: Se puede considerar que las pacientes premenopáusicas/perimenopáusicas aceptan usar concomitantemente la hormona liberadora de hormona luteinizante (agonista de LHRH) y comenzar el tratamiento con agonista de LHRH al menos 28 ± 2 días antes del inicio de la primera dosis del fármaco del estudio para cumplir con los criterios de inclusión. 3.1 (si se ha utilizado el agonista de LHRH durante ≥ 21 días pero < 26 días antes de la primera dosis, se puede considerar que los niveles hormonales son elegibles para cumplir con los criterios de inclusión 3.1);

4. Terapia previa (Nota 3):

   4.1 Los pacientes en los que no ha funcionado la terapia estándar o para quienes la terapia estándar no es aplicable deben participar en la fase de aumento de dosis; 4.2 Grupo de monoterapia de fase IB: pacientes en las que previamente fracasó la terapia antiestrógena y recibieron al menos 1 régimen de quimioterapia; 4.3 El grupo de letrozol combinado en estadio IB no requirió tratamiento previo de primera línea para el cáncer de mama RE + metastásico focal recurrente o metastásico; 4.4 La terapia previa en el grupo de fulvestrant combinado en etapa IB debe haber cumplido uno de los siguientes: 4.4.1 Se pueden inscribir pacientes premenopáusicas/perimenopáusicas/posmenopáusicas, y las pacientes premenopáusicas/perimenopáusicas deben usar hormona liberadora de hormona luteinizante (agonista de LHRH) en al mismo tiempo; 4.4.2 Progresión confirmada por imágenes durante o dentro de los 12 meses posteriores a la interrupción de la terapia endocrina adyuvante (AI o TAM); 4.4.3 Progresión confirmada por imágenes durante o dentro de un mes después de la interrupción de la terapia endocrina para la primera recurrencia y metástasis; 4.4.4 Los pacientes en etapa de recaída o metastásica no pueden recibir más de una línea de quimioterapia además de la terapia endocrina.

   Nota 3: El número de líneas de terapia y las definiciones correspondientes del estado menstrual se refieren al estudio clínico de fase 3 de Ribociclib (NCT02422615), el estudio clínico de fase 2 de abemaciclib (Clin Cancer Res. 01 de septiembre de 2017; 23 (17): 5218 - 5224), y el estudio clínico Palbociclib en combinación con fulvestrant (NCT02738866).

5. Lesiones medibles según lo definido por RECIST V.1.1 o metástasis óseas osteolíticas únicamente a juicio del investigador según la presentación clínica. Las lesiones tumorales previamente tratadas con radioterapia u otra terapia local se consideraron mensurables sólo si la progresión de la enfermedad en el sitio del tratamiento estaba claramente documentada después de completar el tratamiento.
6. Puntuación ECOG de 0-2.

7. Tener una función adecuada de órganos y médula ósea, definida de la siguiente manera: RAN≥1.500/mm^3（1,5 x 10^9 /L）； Plaquetas ≥ 100.000/mm^3 (100 x10

   ^9 /L）； hemoglobina≥ 9 g/dL (90 g/L); Tanto ALT o AST ≤ 2,5 × LSN como ALT o AST ≤ 5,0 × LSN en metástasis hepáticas; Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, 3,0 × ≤ LSN en metástasis hepáticas; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault).

8. Resolución de todas las toxicidades agudas de terapias anticancerígenas o procedimientos quirúrgicos previos hasta la gravedad inicial o NCICTCAE versión 5.0 ≤ Grado 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que, en opinión del investigador, no representan ningún riesgo de seguridad para el paciente).
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio y estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz médicamente reconocido (p. ej., dispositivo intrauterino, píldora anticonceptiva o condón) durante el estudio y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado después de una comprensión profunda.

Criterio de exclusión:

1. combinado con cualquier otra neoplasia maligna (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente).
2. pacientes sintomáticos, avanzados, que se han diseminado a las vísceras y tienen riesgo de sufrir complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (pacientes con crisis visceral); Cáncer de mama inflamatorio.
3. Metástasis activas conocidas o sintomáticas en el SNC caracterizadas por síntomas clínicos, edema cerebral, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa, enfermedad leptomeníngea y/o crecimiento progresivo.
4. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier agente en investigación u otra terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
5. Pacientes que hayan recibido los siguientes tratamientos dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio: medicamentos que se sabe que son inhibidores/inductores potentes de CYP3A4; Medicamentos que se sabe que prolongan significativamente el intervalo QT.
6. Tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6.
7. Los pacientes tratados previamente con fulvestrant y everolimus no pueden inscribirse en las cohortes 4 y 5.
8. Intervalo QTc > 480 ms (basado en el promedio de tres electrocardiogramas [ECG] de detección); antecedentes o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo; antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas, o uso actual de medicamentos antiarrítmicos o un dispositivo desfibrilador implantado para tratar arritmias ventriculares.
9. Alteraciones electrolíticas incontroladas que pueden afectar los efectos de los fármacos que prolongan el QTc.
10. infarto de miocardio previo, angina de pecho grave/inestable, arritmia sostenida NCICTCAE versión 5.0 grado ≥ 2, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática);
11. enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome del intestino corto o cualquier cirugía gastrointestinal superior, incluida la gastrectomía; síndrome de malabsorción conocido u otras condiciones que puedan afectar la absorción de BEBT-209.
12. Historia conocida de hipersensibilidad o síntomas sospechosos de hipersensibilidad a cualquier componente de las cápsulas de letrozol, fulvestrant, BEBT-209.
13. Infecciones activas clínicamente significativas que incluyen hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La hepatitis B activa se definió como tener antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) positivo y ADN del VHB ≥ 2000 UI/ml (equivalente a 104 copias/ml); La hepatitis C activa se definió como tener ARN del VHC por encima del límite inferior de detección.
14. Otras afecciones médicas o psiquiátricas o anomalías de laboratorio graves, agudas o crónicas, que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o aumentar el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio, o interferir con los resultados del estudio, así como otras afecciones que, en opinión del investigador, haría que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio.
15. Ideación o conducta suicida activa reciente.