Studio di fase I su BEBT-209 in donne con cancro al seno avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età: ≥18 anni;
2. Carcinoma mammario HR+/HER2- confermato in donne con evidenza di recidiva focale o metastasi non trattabili con resezione chirurgica curativa o radioterapia.

3. Stato mestruale:

   3.1 I soggetti arruolati nella fase di incremento della dose, Fase Ib in combinazione con letrozolo, in combinazione con la terapia di prima linea con fulvestrant, dovevano essere pazienti di sesso femminile che avevano raggiunto lo stato di menopausa o erano state trattate con agonisti dell'LHRH; 3.2 I soggetti arruolati nella Fase Ib in monoterapia e nella terapia combinata di seconda/terza linea con fulvestrant devono essere donne in postmenopausa, premenopausa/perimenopausa e donne amenorreiche;

   Lo stato di menopausa (nota 2) è definito come aver soddisfatto uno dei seguenti requisiti:

   • Precedente ovariectomia bilaterale;
   • Età≥ 60 anni
   • Età < 60 anni, amenorrea spontanea ≥ 12 mesi e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo (E2) nel sangue entro l'intervallo postmenopausale (insieme agli intervalli di riferimento in ciascun sito) in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o castrazione ovarica nell'ultimo anno;
   • Le pazienti di età < 60 anni che assumevano tamoxifene o toremifene avevano livelli ematici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo (E2) entro l'intervallo postmenopausale in due occasioni consecutive (insieme agli intervalli di riferimento in ciascun sito);
   • Non soddisfare i criteri di cui sopra per la menopausa è considerata premenopausa o perimenopausa; Nota 2: Le pazienti di sesso femminile in premenopausa/perimenopausa accettano di utilizzare in concomitanza l'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (agonista dell'LHRH) e di iniziare il trattamento con agonista dell'LHRH almeno 28 ± 2 giorni prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio può essere considerato conforme ai criteri di inclusione 3.1 (se l'agonista dell'LHRH è stato utilizzato per ≥ 21 giorni ma < 26 giorni prima della prima dose, i livelli ormonali sono idonei possono essere considerati conformi ai criteri di inclusione 3.1);

4. Terapia precedente (nota 3):

   4.1 I pazienti che hanno fallito la terapia standard o per i quali la terapia standard non è applicabile sono necessari per la fase di incremento della dose; 4.2 Gruppo in monoterapia di Fase IB: pazienti che in precedenza hanno fallito la terapia antiestrogenica e hanno ricevuto almeno 1 regime chemioterapico; 4.3 Il gruppo letrozolo combinato in stadio IB non ha richiesto alcun precedente trattamento di prima linea per carcinoma mammario ER+ focale recidivante o metastatico; 4.4 La terapia precedente nel braccio fulvestrant combinato in Fase IB deve aver soddisfatto uno dei seguenti requisiti: 4.4.1 Le pazienti in premenopausa/perimenopausa/postmenopausa possono essere arruolate e le pazienti in premenopausa/perimenopausa devono utilizzare l'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (agonista dell'LHRH) a lo stesso tempo; 4.4.2 Progressione confermata mediante imaging durante o entro 12 mesi dopo l'interruzione della terapia endocrina adiuvante (AI o TAM); 4.4.3 Progressione confermata mediante imaging durante o entro un mese dopo l'interruzione della terapia endocrina per la prima recidiva e metastasi; 4.4.4 I pazienti in fase di recidiva o metastatica non possono ricevere più di una linea di chemioterapia in aggiunta alla terapia endocrina.

   Nota 3: Il numero di linee terapeutiche e le corrispondenti definizioni dello stato mestruale si riferiscono allo studio clinico di fase 3 su ribociclib (NCT02422615), allo studio clinico di fase 2 su abemaciclib (Clin Cancer Res. 2017 settembre 01; 23 (17): 5218 - 5224) e lo studio clinico su palbociclib in combinazione con fulvestrant (NCT02738866).

5. Lesioni misurabili come definite da RECIST V.1.1 o metastasi ossee osteolitiche solo secondo il giudizio dello sperimentatore in base alla presentazione clinica. Le lesioni tumorali precedentemente trattate con radioterapia o altra terapia locale erano considerate misurabili solo se la progressione della malattia nel sito di trattamento era chiaramente documentata dopo il completamento del trattamento.
6. Punteggio ECOG di 0-2.

7. Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, definita come segue: ANC≥1.500/mm^3（1,5 x 10^9 /L）； Piastrine ≥ 100.000/mm^3 (100 x10

   ^9 /L）； emoglobina≥ 9 g/dL (90 g/L); Sia ALT o AST ≤ 2,5×ULN, sia ALT o AST ≤ 5,0×ULN nelle metastasi epatiche; Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN, 3,0×≤ULN nelle metastasi epatiche; Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).

8. Risoluzione di tutte le tossicità acute derivanti da precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche alla gravità basale o alla versione NCICTCAE 5.0 ≤ Grado 1 (eccetto alopecia o altre tossicità che, a giudizio dello sperimentatore, non comportano rischi per la sicurezza del paziente).
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio ed essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace riconosciuta dal punto di vista medico (ad esempio, dispositivo intrauterino, pillola contraccettiva o preservativo) durante lo studio e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Disponibile a firmare il modulo di consenso informato dopo approfondita comprensione.

Criteri di esclusione:

1. in combinazione con qualsiasi altra neoplasia maligna (ad eccezione del cancro cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ).
2. pazienti sintomatici, avanzati, che hanno disseminato ai visceri e che sono a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (pazienti con crisi viscerale); cancro al seno infiammatorio.
3. Metastasi attive note o sintomatiche del sistema nervoso centrale caratterizzate da sintomi clinici, edema cerebrale, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa, malattia leptomeningea e/o crescita progressiva.
4. Intervento chirurgico maggiore, chemioterapia, radioterapia, qualsiasi agente sperimentale o altra terapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
5. Pazienti che hanno ricevuto i seguenti trattamenti entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio: farmaci noti per essere potenti inibitori/induttori del CYP3A4; farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT.
6. precedente trattamento con inibitori CDK4/6.
7. I pazienti precedentemente trattati con fulvestrant ed everolimus non possono essere arruolati nelle coorti 4 e 5.
8. Intervallo QTc > 480 msec (basato sulla media di tre elettrocardiogrammi di screening [ECG]); una storia o una storia familiare confermata di sindrome del QT lungo; una storia di aritmie ventricolari clinicamente significative o l'uso attuale di farmaci antiaritmici o di un dispositivo defibrillatore impiantato per trattare le aritmie ventricolari.
9. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono influenzare gli effetti dei farmaci che prolungano l’intervallo QTc.
10. precedente infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, aritmia sostenuta di grado ≥ 2 NCICTCAE versione 5.0, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass coronarico/arterioso periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica);
11. malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o qualsiasi intervento chirurgico del tratto gastrointestinale superiore inclusa la gastrectomia; sindrome da malassorbimento nota o altre condizioni che possono compromettere l'assorbimento di BEBT-209.
12. Anamnesi nota di ipersensibilità o sospetti sintomi di ipersensibilità a qualsiasi componente delle capsule di letrozolo, fulvestrant e BEBT-209.
13. Infezioni attive clinicamente significative tra cui l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o le malattie correlate alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). L'epatite B attiva è stata definita come avente antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o antigene e dell'epatite B (HBeAg) e HBV DNA ≥ 2.000 UI/ml (equivalenti a 104 copie/ml); l'epatite C attiva è stata definita come avente HCV RNA superiore al limite inferiore di rilevamento.
14. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o aumentare il rischio associato alla somministrazione del farmaco in studio, o interferire con i risultati dello studio, nonché altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per la partecipazione a questo studio.
15. Recente idea o comportamento suicidario attivo.