Dexamethason/Pancreatic Clamp P&F

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder (bruger højeffektiv prævention, hvis de er i den fødedygtige alder) i alderen 18-65 år
2. Body mass index på 25,0-39,9 kg/m2
3. Kan forstå engelsk og/eller spansk i skrift og tale

4. Bevis på normal glukosemetabolisme (euglykæmi), repræsenteret ved ikke at opfylde American Diabetes Associations definitioner for prædiabetes, svækket fastende glukose (IFG) eller diabetes på screeningslaboratorier. Deltagerne skal således opfylde begge følgende betingelser på screeningslaboratorier:

   jeg. Prædiabetes: Hæmoglobin A1c < 5,7 % ii. IFG: plasmaglucose på < 100 mg/dL efter 8-timers faste

5. Normal fastende seruminsulin (fastende insulinniveau < 12 μIU/ml) på screeningslaboratorier
6. Skriftligt informeret samtykke (på engelsk eller spansk) og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) indhentet fra deltageren forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Ude af stand til at give informeret samtykke på engelsk eller spansk

2. Bekymringer, der opstår ved screeningsbesøg (enhver af følgende):

   jeg. Uvilje til kun at bruge bundpan eller urinal for at annullere eller undlade at bruge mobilenheder, der ikke er opstået under klemmen ii. Uvilje til at faste (undtagen vand) i op til 24 timer iii. Dokumenteret vægttab på ≥ 5 % af baseline inden for de foregående 6 måneder iv. Unormalt blodtryk (inklusive ved behandling, hvis ordineret)

   • Systolisk blodtryk < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg, og/eller
   • Diastolisk blodtryk < 60 mm Hg eller > 100 mm Hg v. Unormal hvilepuls: < 60 eller ≥100 slag/min.
   • Sinus brady- eller takykardi, der er blevet grundigt oparbejdet og betragtet som godartet af rekruttens personlige læge, kan tillades efter PI's skøn vi. Unormalt screening-elektrokardiogram (eller, hvis det er på fil, udført inden for de foregående 90 d):
   • Ikke-sinus rytme
   • Signifikant QTc-forlængelse (≥ 480 ms)
   • Nye eller tidligere ukendte iskæmiske forandringer, der vedvarer ved gentagen EKG: ST-forhøjelser, T-bølge-inversioner vii. Laboratoriebevis for nedsat glukosemetabolisme:
   • Hæmoglobin A1c ≥ 5,7 % og/eller
   • Fastende plasmaglukose ≥ 100 mg/dL viii. Positivt kvalitativt humant choriongonadotropin, beta-underenhed (β-hCG) hos kvinder i den fødedygtige alder ix. Positiv urinmedicinsk screening, undtagen lovligt ordineret medicin og/eller marihuana x. Leverfunktionsabnormiteter (en af ​​følgende)
   • Transaminaser (AST eller ALAT) > 2,0 x den øvre normalgrænse
   • Total bilirubin > 1,25 x den øvre grænse for normal xi. Unormale fastende lipider ved screening (en af ​​følgende)
   • Triglycerider ≥ 400 mg/dL
   • LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL xii. Unormal screening af serumelektrolytter (enhver af følgende)
   • Unormale natrium-, kalium-, chlorid- eller bicarbonatniveauer, der anses for potentielt signifikante i henhold til PI's kliniske vurdering.
   • Kreatinin svarer til estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2 xiii. Unormalt komplet blodtal (CBC) (enhver af følgende)
   • Hæmoglobin < 10 g/dL eller hæmatokrit < 30 %
   • Blodpladetal < 100.000/μL
   • Undtaget fra CBC-kravet, hvis tidligere opnået værdi inden for 2 måneder efter screening er tilgængelig
3. Uvilje til at overholde maskerings- og COVID-19-testkrav i henhold til hospitalspolitik

4. Reproduktive bekymringer i. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke bruger højeffektiv prævention, defineret som:

   • Kirurgisk sterilisation (f.eks. bilateral tubal okklusion, bilateral oophorektomi og/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Orale p-piller taget dagligt, også under undersøgelsen
   • Intrauterin enhed (levonorgestrel-eluerende eller kobber) aktiv på studietidspunktet
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) injektion aktiv på studietidspunktet
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon® osv.) aktive på tidspunktet for undersøgelsen
   • Etonogestrel/ethinylestradiol vaginal ring (f.eks. NuvaRing® osv.) aktiv på tidspunktet for undersøgelsen
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermalt system (f.eks. Ortho-Evra®) aktivt på tidspunktet for undersøgelsen ii. Kvinder i øjeblikket gravide, målt ved serum og/eller urin β-hCG iii. Kvinder, der i øjeblikket ammer

5. Bekymringer relateret til glukosemetabolisme, dvs. Kendt, dokumenteret historie om at have opfyldt nogen af ​​American Diabetes Associations definitioner af prædiabetisk tilstand eller diabetes mellitus (dvs. åbenlys diabetes):

   • Hæmoglobin A1c ≥ 5,7 %

     o Eller hurtig stigning i dokumenterede HbA1c-værdier, der forårsager klinisk bekymring for udviklende insulinmangel

   • Plasmaglukose ≥ 100 mg/dL efter 8 timers faste
   • Plasmaglukose på ≥ 140 mg/dL ved 2 timer efter indtagelse af en 75-g glukosebelastning
   • Tilfældig plasmaglukose ≥ 200 mg/dL forbundet med typiske hyperglykæmiske symptomer, diabetisk ketoacidose eller hyperglykæmisk-hyperosmolær tilstand ii. Anamnese med svangerskabsdiabetes mellitus inden for de foregående 5 år iii. Brug af de fleste antidiabetiske lægemidler inden for de 90 dage før screening
   • Udelukket: thiazolidindioner, sulfonylurinstoffer, meglitinider, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) hæmmere, glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonister, natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) hæmmere, amylin mimetika, acarbose,
   • Metformin anvendt til vægtkontrol eller polycystisk ovariesyndrom er acceptabelt, forudsat at rekrutter opfylder alle inklusionskriterierne ved screening iv. Klinisk bekymring for absolut insulinmangel (f.eks. type 1 diabetes, bugspytkirtelsygdom) v. Fastende plasmaglukose < 70 mg/dL ved screening

6. Bekymringer relateret til lipidmetabolisme, dvs. Kendte diagnoser af familiær hyperkolesterolæmi, familiær kombineret hyperlipidæmi eller familiær hyperchylomikronæmi hos deltageren eller en førstegradsslægtning ii. Brug af visse lipidsænkende lægemidler inden for 90 dage før screeningsbesøg:

   • Statiner eller PCSK9-hæmmere til sekundær forebyggelse eller behandling af familiær hyperkolesterolæmi

     o Statiner eller PCSK9-hæmmere til primær forebyggelse af ASCVD er acceptable

   • Fibrater (f.eks. fenofibrat, clofibrat, gemfibrozil)
   • Højdosis niacin (>100 mg dagligt)

7. Kendt, dokumenteret historie, på tidspunktet for screening, af en af ​​følgende medicinske tilstande:

   jeg. Pancreas patologi, herunder men ikke begrænset til:

   • Pancreas neoplasi
   • Kronisk pancreatitis
   • Akut pancreatitis (eller historie inden for de seneste 5 år)
   • Autoimmun pancreatitis
   • Kirurgisk fjernelse af enhver del af bugspytkirtlen ii. Hjerte-kar-sygdomme (NB, ukompliceret hypertension er ikke udelukkende)
   • Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom
   • Stabil eller ustabil angina
   • Myokardieinfarkt
   • Iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde
   • Perifer arteriel sygdom (claudication)
   • Brug af dobbelt antitrombocytbehandling (aspirin + P2Y12-hæmmer) Hjerterytmeabnormiteter
   • Kongestiv hjertesvigt af enhver New York Heart Association-klasse
   • Alvorlig hjerteklapsygdom (f.eks. aortastenose)
   • Pulmonal hypertension iii. Kronisk nyresygdom, trin 3 eller højere (estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2), uanset årsag iv. Avanceret eller alvorlig leversygdom, herunder men ikke begrænset til:
   • Avanceret leverfibrose, som bestemt ved ikke-invasiv test
   • Cirrhose af enhver ætiologi
   • Autoimmun hepatitis eller anden reumatologisk lidelse, der påvirker leveren
   • Biliopati (fx progressiv skleroserende cholangitis, primær biliær cholangitis)
   • Kronisk leverinfektion (f.eks. viral hepatitis, parasitangreb)
   • Hepatocellulært karcinom
   • Infiltrative lidelser (f.eks. sarkoidose, hæmokromatose, Wilsons sygdom) v. Galdestenssygdom, herunder:
   • Galdekolik (aktiv)
   • Anamnese med akut kolecystitis ikke behandlet med kolecystektomi
   • Anamnese med andre galdestenskomplikationer (f.eks. pancreatitis, cholangitis) vi.Kronisk virussygdom (NB-diagnose kun baseret på sygehistorie; vi vil ikke teste for nogen af ​​disse vira på noget tidspunkt i denne undersøgelse)
   • Hepatitis B-virus (HBV), medmindre det tidligere er lykkedes at udrydde med antivirale lægemidler, der har været seponeret i mindst 90 dage før screening
   • Hepatitis C-virus (HCV) infektion, medmindre det tidligere er lykkedes at udrydde med antivirale lægemidler, der har været seponeret i mindst 90 dage før screening
   • Human immundefekt virus (HIV) infektion vii. Malabsorptive tilstande (aktive)
   • Aktiv inflammatorisk tarmsygdom (hvilende og uden medicin er acceptabelt)
   • Cøliaki (i remission med glutenfri diæt er acceptabel)
   • Kirurgisk fjernelse af en betydelig længde af tarmen viii. Aktiv anfaldsforstyrrelse (inklusive kontrolleret med antiepileptika) ix. Psykiatriske sygdomme, der forårsager funktionsnedsættelse, som:
   • Er eller er blevet dekompenseret inden for 1 år efter screening, og/eller
   • Kræv brug af anti-dopaminerge antipsykotiske lægemidler forbundet med signifikant vægtøgning/metabolisk dysfunktion (f.eks. clozapin, olanzapin), monoaminoxidasehæmmere eller lithium x. Andre endokrinopatier:
   • Cushings syndrom (okay, hvis det overvejes i remission efter behandling, forudsat at ingen eksogene kortikosteroider eller anden igangværende behandling er påkrævet)
   • Binyrebarkinsufficiens
   • Primær aldosteronisme xi. Venøs tromboembolisk sygdom (dyb venetrombose eller lungeemboli) eller enhver påkrævet brug af terapeutisk antikoagulering xii. Blødningsforstyrrelser, herunder på grund af antikoagulering eller signifikant anæmi (se ovenfor) xiii. Dysautonomi, herunder post-vagotomi xiv. Aktiv malignitet eller hormonelt aktiv godartet neoplasma, undtagen kvoter for:
   • Ikke-melanom hudkræft
   • Differentieret skjoldbruskkirtelkræft (kun AJCC Stage I)
8. Klinisk bekymring for øget risiko for volumenoverbelastning, herunder på grund af medicin og/eller hjerte/lever/nyreproblemer, som anført ovenfor
9. Klinisk bekymring for øget risiko for hypokaliæmi, herunder lavt kaliumindhold på screeningslaboratorier (dvs. under den nedre normalgrænse)

10. Brug af visse lægemidler i øjeblikket eller inden for 30 dage før screening:

    jeg. Ordineret medicin, der anvendes til enhver af indikationerne i den foregående liste (§5.3.7) over udelukkede tilstande, eller deres anvendelse inden for 90 dage før screening, undtagen tillæg for:

    • Brug af lægemidler ordineret til andre indikationer end de udelukkende diagnoser/formål anført ovenfor (f.eks. antiepileptiske lægemidler til ikke-anfaldsindikationer, angiotensinkonverterende enzymhæmmer [ACEi]/angiotensinreceptorblokker [ARB] brugt til ukompliceret hypertension snarere end til kongestivt blodtryk. hjertesvigt osv.)

    o Bemærk, som ovenfor, at antidiabetiske lægemidler undtagen metformin inden for 90 dage efter screening er udelukket ii. Orale eller parenterale kortikosteroider i mere end 3 dage inden for de foregående 30 dage; topiske og inhalerede formuleringer er tilladt iii. Fludrocortison iv. Betablokkere eller non-dihydropyridin calciumkanalblokkere (verapamil eller diltiazem)

11. Anamnese med visse vægttabsoperationer (fedme), herunder:

    jeg. Roux-en-Y gastrisk bypass ii. Biliopancreatisk afledning iii. Restriktive procedurer (skødebånd, ærmegatrektomi) udført inden for de seneste 6 måneder

12. Klinisk bekymring for overforbrug af alkohol, herunder nylig dokumenteret historie under screening og/eller deltagerrapport om regelmæssigt at indtage mere end 2 drinks om dagen for mænd eller 1 drink om dagen for kvinder.

13. Positiv urinmedicinsk screening med undtagelser for:

    • Lovligt ordineret medicin
    • Marihuana/tetrahydrocannabinol positivitet, forudsat at deltageren accepterer ikke at bruge det i samme periode, som de vil afholde sig fra alkohol)
14. Anamnese med alvorlig infektion eller igangværende febril sygdom inden for 30 dage efter screening
15. Enhver anden sygdom, tilstand eller laboratorieværdi, som efter investigatorens mening ville sætte deltageren i en uacceptabel risiko og/eller forstyrre analysen af ​​undersøgelsesdata.
16. Kendt allergi/overfølsomhed over for enhver komponent i lægemidlets formuleringer, fødevarer (inklusive soja, mejeriprodukter, jordnødder, trænødder eller æg), IV-infusionsudstyr, plastik, klæbemiddel eller silikone, historie med reaktioner på infusionsstedet ved intravenøs administration af anden medicin eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed som vurderet af investigator.
17. Samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse af enhver afprøvende lægemiddelbehandling inden for 6 måneder før screening eller inden for 5 halveringstider af et forsøgsmiddel, alt efter hvad der er længst.