Dexametasona/Clamp Pancreático P&F

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres (usando métodos contraceptivos altamente eficazes se tiverem potencial para engravidar) com idade entre 18 e 65 anos
2. Índice de massa corporal de 25,0-39,9 kg/m2
3. Capaz de compreender inglês e/ou espanhol escrito e falado

4. Evidência de metabolismo normal da glicose (euglicemia), representado pelo não cumprimento das definições da American Diabetes Association para pré-diabetes, glicemia de jejum prejudicada (IFG) ou diabetes em laboratórios de triagem. Assim, os participantes devem atender a ambas as seguintes condições nos laboratórios de triagem:

   eu. Pré-diabetes: Hemoglobina A1c <5,7% ii. IFG: glicemia plasmática < 100 mg/dL após jejum de 8 horas

5. Insulina sérica em jejum normal (nível de insulina em jejum < 12 μIU/mL) em laboratórios de triagem
6. Consentimento informado por escrito (em inglês ou espanhol) e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Responsabilidade e Portabilidade de Seguro Saúde) obtida do participante antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critério de exclusão:

1. Incapaz de fornecer consentimento informado em inglês ou espanhol

2. Preocupações que surjam na visita de triagem (qualquer uma das seguintes):

   eu. Relutância em usar apenas comadres ou mictórios para urinar ou abster-se de usar dispositivos móveis não emergenciais durante a pinça ii. Relutância em jejuar (exceto água) por até 24 horas iii. Perda de peso documentada ≥ 5% do valor basal nos 6 meses anteriores iv. Pressão arterial anormal (inclusive em tratamento, se prescrito)

   • Pressão arterial sistólica < 90 mm Hg ou > 160 mm Hg e/ou
   • Pressão arterial diastólica < 60 mm Hg ou > 100 mm Hg v. Frequência cardíaca em repouso anormal: < 60 ou ≥ 100 bpm
   • Bradicardia ou taquicardia sinusal que tenha sido extensivamente investigada e considerada benigna pelo médico pessoal do recruta pode ser permitida a critério do PI vi. Eletrocardiograma de triagem anormal (ou, se registrado, realizado nos 90 dias anteriores):
   • Ritmo não sinusal
   • Prolongamento significativo do intervalo QTc (≥ 480 ms)
   • Alterações isquêmicas novas ou previamente desconhecidas que persistem na repetição do ECG: elevações do segmento ST, inversões da onda T vii. Evidência laboratorial de comprometimento do metabolismo da glicose:
   • Hemoglobina A1c ≥ 5,7% e/ou
   • Glicose plasmática em jejum ≥ 100 mg/dL viii. Gonadotrofina coriônica humana qualitativa positiva, subunidade beta (β-hCG) em mulheres com potencial para engravidar ix. Teste de urina para drogas positivo, exceto para medicamentos legalmente prescritos e/ou maconha x. Anormalidades da função hepática (qualquer um dos seguintes)
   • Transaminases (AST ou ALT) > 2,0 x o limite superior do normal
   • Bilirrubina total > 1,25 x o limite superior do normal xi. Lípides de jejum anormais na triagem (qualquer um dos seguintes)
   • Triglicerídeos ≥ 400 mg/dL
   • Colesterol LDL ≥ 190 mg/dL xii. Eletrólitos séricos de triagem anormais (qualquer um dos seguintes)
   • Níveis anormais de sódio, potássio, cloreto ou bicarbonato que são considerados potencialmente significativos de acordo com o julgamento clínico do IP.
   • Creatinina equivalente à taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2 xiii. Hemograma completo (CBC) anormal (qualquer um dos seguintes)
   • Hemoglobina < 10 g/dL ou hematócrito < 30%
   • Contagem de plaquetas < 100.000/μL
   • Isento da exigência de hemograma completo se o valor obtido anteriormente dentro de 2 meses após a triagem estiver disponível
3. Relutância em cumprir os requisitos de mascaramento e testes de COVID-19 de acordo com a política do hospital

4. Preocupações reprodutivas i. Mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como:

   • Esterilização cirúrgica (por exemplo, oclusão tubária bilateral, ooforectomia e/ou salpingectomia bilateral, histerectomia)
   • Pílulas anticoncepcionais orais tomadas diariamente, inclusive durante o estudo
   • Dispositivo intrauterino (eluidor de levonorgestrel ou cobre) ativo no momento do estudo
   • Injeção de acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera®) ativa no momento do estudo
   • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon®, etc.) ativos no momento do estudo
   • Anel vaginal de etonogestrel/etinilestradiol (por exemplo, NuvaRing®, etc.) ativo no momento do estudo
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (por exemplo, Ortho-Evra®) ativo no momento do estudo ii. Mulheres atualmente grávidas, medida por β-hCG sérico e/ou urinário iii. Mulheres atualmente amamentando

5. Preocupações relacionadas ao metabolismo da glicose i. História conhecida e documentada de ter atendido a qualquer uma das definições da American Diabetes Association de estado pré-diabético ou de diabetes mellitus (ou seja, diabetes evidente):

   • Hemoglobina A1c ≥ 5,7%

     o Ou aumento rápido nos valores documentados de HbA1c, causando preocupação clínica pela evolução da deficiência de insulina

   • Glicose plasmática ≥ 100 mg/dL após jejum de 8 horas
   • Glicose plasmática ≥ 140 mg/dL 2 horas após a ingestão de uma carga de 75 g de glicose
   • Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dL associada a sintomas típicos de hiperglicemia, cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico-hiperosmolar ii. História de diabetes mellitus gestacional nos últimos 5 anos iii. Uso da maioria dos medicamentos antidiabéticos nos 90 dias anteriores à triagem
   • Excluídos: tiazolidinedionas, sulfonilureias, meglitinidas, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2), miméticos de amilina, acarbose, insulina
   • A metformina usada para controle de peso ou síndrome do ovário policístico é aceitável, desde que os recrutas atendam a todos os critérios de inclusão na triagem iv. Preocupação clínica com deficiência absoluta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, doença pancreática) v. Glicose plasmática em jejum < 70 mg/dL na triagem

6. Preocupações relacionadas ao metabolismo lipídico i. Diagnósticos conhecidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada ou hiperquilomicronemia familiar no participante ou parente de primeiro grau ii. Uso de certos medicamentos hipolipemiantes nos 90 dias anteriores à consulta de triagem:

   • Estatinas ou inibidores da PCSK9 para prevenção secundária ou tratamento da hipercolesterolemia familiar

     o Estatinas ou inibidores de PCSK9 para prevenção primária de DCVA são aceitáveis

   • Fibratos (por exemplo, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil)
   • Niacina em altas doses (> 100 mg por dia)

7. História conhecida e documentada, no momento da triagem, de qualquer uma das seguintes condições médicas:

   eu. Patologia pancreática, incluindo, mas não limitada a:

   • Neoplasia pancreática
   • Pancreatite crônica
   • Pancreatite aguda (ou história nos últimos 5 anos)
   • Pancreatite autoimune
   • Remoção cirúrgica de qualquer porção do pâncreas ii. Doenças cardiovasculares (Observação: hipertensão não complicada não é excludente)
   • Doença cardiovascular aterosclerótica
   • Angina estável ou instável
   • Infarto do miocárdio
   • AVC isquêmico ou hemorrágico
   • Doença arterial periférica (claudicação)
   • Uso de terapia antiplaquetária dupla (aspirina + inibidor P2Y12) Alterações do ritmo cardíaco
   • Insuficiência cardíaca congestiva de qualquer classe da New York Heart Association
   • Doença cardíaca valvular grave (por exemplo, estenose aórtica)
   • Hipertensão pulmonar iii. Doença renal crônica, estágio 3 ou superior (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2), de qualquer causa iv. Doença hepática avançada ou grave, incluindo, mas não limitada a:
   • Fibrose hepática avançada, conforme determinado por testes não invasivos
   • Cirrose de qualquer etiologia
   • Hepatite autoimune ou outro distúrbio reumatológico que afeta o fígado
   • Biliopatia (por exemplo, colangite esclerosante progressiva, colangite biliar primária)
   • Infecção hepática crônica (por exemplo, hepatite viral, infestação parasitária)
   • Carcinoma hepatocelular
   • Distúrbios infiltrativos (por exemplo, sarcoidose, hemocromatose, doença de Wilson) v. Doença de cálculo biliar, incluindo:
   • Cólica biliar (ativa)
   • História de colecistite aguda não tratada com colecistectomia
   • História de outras complicações de cálculos biliares (por exemplo, pancreatite, colangite) vi. Doença viral crônica (Observação: diagnóstico baseado apenas no histórico médico; não testaremos nenhum desses vírus em nenhum momento deste estudo)
   • Vírus da hepatite B (HBV), a menos que previamente erradicado com sucesso com medicamentos antivirais que tenham sido descontinuados por pelo menos 90 dias antes da triagem
   • Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), a menos que previamente erradicada com sucesso com medicamentos antivirais que tenham sido descontinuados por pelo menos 90 dias antes da triagem
   • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) vii. Condições de má absorção (ativas)
   • Doença inflamatória intestinal ativa (medicação inativa e sem medicação é aceitável)
   • Doença celíaca (em remissão com dieta sem glúten é aceitável)
   • Remoção cirúrgica de uma extensão significativa do intestino viii. Distúrbio convulsivo ativo (incluindo controlado com medicamentos antiepilépticos) ix. Doenças psiquiátricas que causam comprometimento funcional que:
   • Estão ou foram descompensados ​​dentro de 1 ano após a triagem e/ou
   • Requer o uso de medicamentos antipsicóticos antidopaminérgicos associados a ganho de peso significativo/disfunção metabólica (por exemplo, clozapina, olanzapina), inibidores da monoamina oxidase ou lítio x. Outras endocrinopatias:
   • Síndrome de Cushing (ok se for considerado em remissão após o tratamento, desde que não sejam necessários corticosteróides exógenos ou outro tratamento contínuo)
   • Insuficiência adrenal
   • Aldosteronismo primário xi. Doença tromboembólica venosa (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou qualquer necessidade de uso de anticoagulação terapêutica xii. Distúrbios hemorrágicos, inclusive devido à anticoagulação, ou anemia significativa (ver acima) xiii. Disautonomia, incluindo pós-vagotomia xiv. Malignidade ativa ou neoplasia benigna hormonalmente ativa, exceto subsídios para:
   • Câncer de pele não melanoma
   • Câncer diferenciado de tireoide (somente AJCC Estágio I)
8. Preocupação clínica com risco aumentado de sobrecarga de volume, inclusive devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/fígados/rins, conforme listado acima
9. Preocupação clínica com risco aumentado de hipocalemia, incluindo baixo teor de potássio em laboratórios de triagem (ou seja, abaixo do limite inferior do normal)

10. Uso de certos medicamentos atualmente ou nos 30 dias anteriores à triagem:

    eu. Medicamentos prescritos usados ​​para qualquer uma das indicações da lista anterior (§5.3.7) de condições excluídas, ou seu uso dentro de 90 dias antes da triagem, exceto subsídios para:

    • Uso de medicamentos prescritos para indicações diferentes dos diagnósticos/finalidades excludentes listados acima (por exemplo, medicamentos antiepilépticos usados ​​para indicações não convulsivas, inibidor da enzima de conversão da angiotensina [IECA]/bloqueador do receptor de angiotensina [BRA] usado para hipertensão não complicada, em vez de para hipertensão congestiva insuficiência cardíaca, etc.)

    o Observe, como acima, que os medicamentos antidiabéticos, exceto metformina, dentro de 90 dias da triagem são excluídos. ii. Corticosteróides orais ou parenterais por mais de 3 dias nos 30 dias anteriores; formulações tópicas e inaladas são permitidas iii. Fludrocortisona IV. Betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos (verapamil ou diltiazem)

11. História de certas cirurgias para perda de peso (bariátrica), incluindo:

    eu. Bypass gástrico em Y-de-Roux ii. Desvio biliopancreático iii. Procedimentos restritivos (faixa abdominal, gastrectomia vertical) realizados nos últimos 6 meses

12. Preocupação clínica com o uso excessivo de álcool, incluindo história documentada recente durante a triagem e/ou relato do participante de consumir regularmente mais de 2 bebidas por dia para homens ou 1 bebida por dia para mulheres.

13. Teste de urina para drogas positivo, com exceções para:

    • Medicamentos prescritos legalmente
    • Positividade para maconha/tetrahidrocanabinol, desde que o participante concorde em não utilizá-la durante o mesmo período em que se absterá de álcool)
14. História de infecção grave ou doença febril contínua dentro de 30 dias após a triagem
15. Qualquer outra doença, condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador, colocaria o participante em um risco inaceitável e/ou interferiria na análise dos dados do estudo.
16. Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento, alimentos (incluindo soja, laticínios, amendoim, nozes ou ovo), equipamento de infusão intravenosa, plásticos, adesivos ou silicone, histórico de reações no local de infusão com administração intravenosa de outros medicamentos , ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador.
17. Inscrição simultânea em outro estudo clínico de qualquer terapia medicamentosa experimental dentro de 6 meses antes da triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente experimental, o que for mais longo.