Indvirkning af CASP3-gen i kemoresistens

Brystkræft (BC) er den mest almindelige maligne tumor hos kvinder og den største trussel mod kvinders sundhed på verdensplan(1). Brystkræft repræsenterer en betydelig global sundhedsudfordring: Det er den mest almindeligt diagnosticerede kræftsygdom i verden med anslået 2,26 millioner registrerede tilfælde i 2020. Brystkræft ses sjældent hos mænd(2). Forekomsten af ​​brystkræft stiger hurtigt i årenes løb, rangerer som den første almindelige kræftsygdom blandt kvinder på verdensplan og udgør dermed en betydelig trussel mod kvinders sundhed(3). Brystkræft er den største årsag til kræftdødelighed blandt kvinder. Selvom det historisk set anses for at være en sygdom i stort set udviklede lande, forekom over halvdelen af ​​brystkræftdiagnoserne og to tredjedele af brystkræftrelaterede dødsfald i de mindre udviklede regioner i verden i 2020(2). Da brystkræft er en meget udbredt kræfttype kræft er observeret i både udviklingslande og udviklede lande med forskellige årsager og faktorer til progression. Vedtagelse af nye livsstile, industrialisering, globalisering, øget levetid, forurening osv. er de førende årsager til kræft. Ifølge 2018-statistikker blev der hvert år diagnosticeret omkring 1,2 millioner nye tilfælde af brystkræft. GLOBACON-rapporten fra 2018 konkluderede, at brystkræft var den hyppigst identificerede kræfttype og førende årsag til kræftrelateret død i de fleste lande. Størstedelen af ​​brystrelateret cancer er forbundet med ekspressionen af ​​østrogenreceptorer, og deres behandling er relateret til sygdomsprognosen(4). Dødeligheden for brystkræft kan reduceres til en grænse ved tidlig diagnose; rettidig behandling og styring (5). De almindeligt anvendte kemoterapeutiske lægemidler omfatter doxorubicin (DOX), paclitaxel og cyclophosphamid. Effektiviteten af ​​kemoterapi er imidlertid stærkt begrænset af primær og erhvervet lægemiddelresistens (3). Kemoterapi er bredt accepteret som traditionel behandlingsmetode på trods af forhindringen for kemoterapiresistens. De vigtige mekanismer, der kan føre til lægemiddelresistens, omfatter ændring i ekspression af ABC-transporters genfamilie, beskadigelse af topoisomerase-enzym, mutation i DNA-reparationsgener, induceret apoptose ved genetisk ubalance og ændring i signalveje for NF-alfa osv. Alle disse forværrer tilstanden af ​​brystkræft, hvilket gør kemoterapi til en fiasko i de fleste tilfælde. Ifølge Yaghoubi et al., 2015, viser de celler, som allerede har erhvervet lægemiddelresistens, krydsresistens over for anti-proliferativ natur af anti-østrogenlægemidler, som spiller en afgørende rolle i brystkræftbehandling (5). Caspase-3, en cystein-asparaginsyreprotease , har for nylig tiltrukket sig stor opmærksomhed (6). Caspase-3 er et protein (også kaldet CPP32 eller apopain), kodet af CASP3-genet; som er placeret i 4q34 med størrelse 2635 bp. Det medierer apoptose som reaktion på kemoterapi, men tab af caspase 3-aktivitet forårsager celleoverlevelse og inducerer lægemiddelresistens gennem apoptotisk vej i brystkræft (5). (dødsligander) og iboende (mitokondrielle) veje. Det har også flere ikke-apoptotiske funktioner, såsom involvering i vævsdifferentiering, regenerering og neural udvikling. Ikke-konform aktivering af caspase-3 kan føre til tumorigenese i stedet for at inducere den programmerede celledød(7). Nylige fremskridt inden for caspaseforskning indikerer, at caspase-3 er et fremtrædende enzym ikke kun i apoptotisk flux, men også i ikke-apoptotiske processer såsom vævsdifferentiering, vævsregenerering og neural udvikling(8).