CASP3-geenin vaikutus kemoresistenssiin

Rintasyöpä (BC) on naisten yleisin pahanlaatuinen kasvain ja suurin uhka naisten terveydelle maailmanlaajuisesti(1). Rintasyöpä on merkittävä globaali terveyshaaste: se on maailman yleisimmin diagnosoitu syöpä, jonka arviolta 2,26 miljoonaa tapausta rekisteröitiin vuonna 2020. Rintasyöpää tavataan harvoin miehillä(2). Rintasyövän ilmaantuvuus lisääntyy nopeasti vuosien varrella, ja se on ensimmäinen yleinen syöpä naisten keskuudessa maailmanlaajuisesti ja on siten huomattava uhka naisten terveydelle(3). Rintasyöpä on naisten yleisin syöpäkuolleisuuden syy. Vaikka rintasyöpä on historiallisesti katsottu pitkälti kehittyneiden maiden sairaudeksi, yli puolet rintasyöpädiagnooseista ja kaksi kolmasosaa rintasyöpäkuolemista tapahtui maailman vähemmän kehittyneillä alueilla vuonna 2020(2). Koska rintasyöpä on erittäin yleinen syöpätyyppi, se on syöpää havaitaan sekä kehitysmaissa että kehittyneissä maissa, joilla on erilaisia ​​syitä ja tekijöitä. Uusien elämäntapojen omaksuminen, teollistuminen, globalisaatio, elinajanodote, saastuminen jne. ovat johtavia syövän syitä. Vuoden 2018 tilastojen mukaan vuosittain todettiin noin 1,2 miljoonaa uutta rintasyöpätapausta. Vuoden 2018 GLOBACON-raportissa todettiin, että rintasyöpä oli useimmissa maissa havaittu syöpätyyppi ja johtava syöpäkuolemien syy. Suurin osa rintasyövistä liittyy estrogeenireseptorien ilmentymiseen ja niiden hoito liittyy sairauden ennusteeseen(4). Rintasyöpäkuolleisuus voidaan vähentää rajaan asti varhaisella diagnoosilla; oikea-aikainen hoito ja hoito (5). Yleisesti käytettyjä kemoterapeuttisia lääkkeitä ovat doksorubisiini (DOX), paklitakseli ja syklofosfamidi. Kemoterapian tehokkuutta rajoittaa kuitenkin suuresti primaarinen ja hankittu lääkeresistenssi (3). Kemoterapia on laajalti hyväksytty perinteiseksi hoitomenetelmäksi kemoterapiaresistenssin esteestä huolimatta. Tärkeitä mekanismeja, jotka voivat johtaa lääkeresistenssiin, ovat ABC-kuljettajien geeniperheen ilmentymisen muutokset, topoisomeraasientsyymin vauriot, DNA-korjausgeenien mutaatiot, geneettisen epätasapainon aiheuttama apoptoosi ja muutokset NF-alfan signalointireiteissä jne. Kaikki nämä pahentavat rintasyövän tilaa, mikä tekee kemoterapiasta epäonnistumisen useimmissa tapauksissa. Yaghoubi et al., 2015 mukaan solut, jotka ovat jo hankkineet lääkeresistenssin, osoittavat ristiresistenssiä estrogeenilääkkeiden antiproliferatiiviselle luonteelle, joilla on ratkaiseva rooli rintasyövän hoidossa (5). Kaspaasi-3, kysteiini-asparagiinihappoproteaasi , on viime aikoina herättänyt paljon huomiota (6). Kaspaasi-3 on proteiini (kutsutaan myös CPP32:ksi tai apopaiiniksi), jota CASP3-geeni koodaa; joka sijaitsee 4q34:ssä, jonka koko on 2635 bp. Se välittää apoptoosia vasteena kemoterapialle, mutta kaspaasi 3:n aktiivisuuden menettäminen aiheuttaa solujen eloonjäämistä ja indusoi lääkeresistenssiä apoptoottisen reitin kautta rintasyövässä (5). Kaspaasi-3 on tunnistettu apoptoosin keskeiseksi välittäjäksi, joka aktivoituu apoptoottisissa soluissa sekä ulkoisten solujen toimesta. (kuoleman ligandit) ja sisäiset (mitokondrio) reitit. Sillä on myös useita ei-apoptoottisia toimintoja, kuten kudosten erilaistumista, regeneraatiota ja hermoston kehitystä. Kaspaasi-3:n poikkeava aktivaatio voi johtaa kasvainten muodostumiseen ohjelmoidun solukuoleman indusoimisen sijaan(7). Viimeaikainen edistys kaspaasitutkimuksessa osoittaa, että kaspaasi-3 on merkittävä entsyymi ei vain apoptoottisessa virrassa vaan myös ei-apoptoottisissa prosesseissa, kuten kudosten erilaistumisessa, kudosten uusiutuminen ja hermoston kehitys(8).