Effekten av CASP3-genen i kemoresistens

Bröstcancer (BC) är den vanligaste maligna tumören hos kvinnor och det största hotet mot kvinnors hälsa över hela världen(1). Bröstcancer representerar en betydande global hälsoutmaning: det är den vanligast diagnostiserade cancern i världen med uppskattningsvis 2,26 miljoner registrerade fall 2020. Bröstcancer ses sällan hos män(2). Förekomsten av bröstcancer ökar snabbt under åren och rankas som den första vanliga cancerformen bland kvinnor i världen och utgör därmed ett avsevärt hot mot kvinnors hälsa(3). Bröstcancer är den främsta orsaken till cancerdödlighet bland kvinnor. Även om det historiskt sett anses vara en sjukdom i till stor del utvecklade länder, inträffade över hälften av bröstcancerdiagnoserna och två tredjedelar av bröstcancerrelaterade dödsfall i de mindre utvecklade regionerna i världen 2020(2). Eftersom bröstcancer är en mycket utbredd cancertyp cancer observeras i både utvecklingsländer och utvecklade länder med olika orsaker och faktorer för progression. Antagandet av nya livsstilar, industrialisering, globalisering, ökad livslängd, föroreningar etc är de främsta orsakerna till cancer. Enligt 2018 års statistik diagnostiserades varje år cirka 1,2 miljoner nya fall av bröstcancer. GLOBACON-rapporten från 2018 drog slutsatsen att bröstcancer var den vanligaste cancertypen och den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i de flesta länder. En stor del av bröstrelaterad cancer är kopplad till uttrycket av östrogenreceptorer och deras behandling är relaterad till sjukdomsprognosen(4). Dödligheten i bröstcancer kan reduceras till en gräns genom tidig diagnos; snabb behandling och hantering (5). De vanligaste kemoterapeutiska läkemedlen inkluderar doxorubicin (DOX), paklitaxel och cyklofosfamid. Effektiviteten av kemoterapi är dock starkt begränsad av primär och förvärvad läkemedelsresistens (3). Kemoterapi är allmänt accepterad som traditionell behandlingsmetod trots hindret för kemoterapiresistens. De viktiga mekanismerna som kan leda till läkemedelsresistens inkluderar förändringar i uttrycket av ABC-transportörernas genfamilj, skador på topoisomerasenzym, mutation i DNA-reparationsgener, inducerad apoptos genom genetisk obalans och förändring i signalvägar för NF alfa etc. Alla dessa förvärrar tillståndet av bröstcancer vilket gör att kemoterapi misslyckas i de flesta fall. Enligt Yaghoubi et al., 2015, visar cellerna som redan förvärvat läkemedelsresistens korsresistens mot anti-proliferativ natur hos antiöstrogenläkemedel som har en avgörande roll vid behandling av bröstcancer (5). Caspase-3, ett cystein-asparaginsyraproteas , har nyligen väckt stor uppmärksamhet (6). Caspase-3 är ett protein (även kallat CPP32 eller apopain), som kodas av CASP3-genen; som ligger i 4q34 med storlek 2635 bp. Det förmedlar apoptos som svar på kemoterapi, men att förlora kaspas 3-aktivitet orsakar cellöverlevnad och inducerar läkemedelsresistens genom apoptotisk väg i bröstcancer (5). Caspas-3 har identifierats som en nyckelmediator för apoptos, aktiverad i apoptotiska celler av båda extrinsiska celler (dödsligander) och inneboende (mitokondriella) vägar. Det har också flera icke-apoptotiska funktioner som att involvera i vävnadsdifferentiering, regenerering och neural utveckling. Icke-konform aktivering av kaspas-3 kan leda till tumörbildning istället för att inducera den programmerade celldöden(7). Nyligen framsteg inom kaspasforskning indikerar att kaspas-3 är ett framträdande enzym inte bara i apoptotiskt flöde utan även i icke-apoptotiska processer som vävnadsdifferentiering, vävnadsregenerering och neural utveckling(8).