Impact van CASP3-gen op chemoresistentie

Borstkanker (BC) is de meest voorkomende kwaadaardige tumor bij vrouwen en de grootste bedreiging voor de gezondheid van vrouwen wereldwijd(1). Borstkanker vormt een aanzienlijk mondiaal gezondheidsprobleem: het is de meest gediagnosticeerde kanker ter wereld, met naar schatting 2,26 miljoen geregistreerde gevallen in 2020. Borstkanker wordt zelden gezien bij mannen(2). De incidentie van borstkanker stijgt in de loop der jaren snel en is daarmee de eerste veel voorkomende vorm van kanker onder vrouwen wereldwijd, en vormt daarmee een aanzienlijke bedreiging voor de gezondheid van vrouwen(3). Borstkanker is de belangrijkste oorzaak van kankersterfte onder vrouwen. Hoewel historisch beschouwd als een ziekte van grotendeels ontwikkelde landen, vond in 2020 meer dan de helft van de borstkankerdiagnoses en tweederde van de borstkankergerelateerde sterfgevallen plaats in de minder ontwikkelde regio’s van de wereld(2). Borstkanker is een veel voorkomende kankersoort. Kanker wordt waargenomen in zowel ontwikkelingslanden als ontwikkelde landen, met verschillende oorzaken en progressieve factoren. Het adopteren van nieuwe levensstijlen, industrialisatie, globalisering, toegenomen levensverwachting, vervuiling enz. zijn de belangrijkste oorzaken van kanker. Volgens de statistieken van 2018 werden er elk jaar ongeveer 1,2 miljoen nieuwe gevallen van borstkanker gediagnosticeerd. Het GLOBACON-rapport uit 2018 concludeerde dat borstkanker in de meeste landen het meest frequent geïdentificeerde kankertype en de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte was. Een groot deel van borstgerelateerde kanker houdt verband met de expressie van oestrogeenreceptoren en de behandeling ervan houdt verband met de ziekteprognose (4). Door vroegtijdige diagnose kan het sterftecijfer door borstkanker tot een limiet worden teruggebracht; tijdige behandeling en beheer (5). De algemeen gebruikte chemotherapeutische geneesmiddelen omvatten doxorubicine (DOX), paclitaxel en cyclofosfamide. De efficiëntie van chemotherapie wordt echter sterk beperkt door primaire en verworven resistentie tegen geneesmiddelen (3). Chemotherapie wordt algemeen aanvaard als traditionele behandelmethode, ondanks de belemmering van resistentie tegen chemotherapie. De belangrijke mechanismen die kunnen leiden tot resistentie tegen geneesmiddelen zijn onder meer verandering in de expressie van de genfamilie van de ABC-transporters, schade aan het topoisomerase-enzym, mutatie in DNA-herstelgenen, geïnduceerde apoptose door genetische onbalans en verandering in signaalroutes van NF-alfa enz. Dit alles verergert de toestand van borstkanker, waardoor chemotherapie in de meeste gevallen mislukt. Volgens Yaghoubi et al., 2015 vertonen de cellen die al resistentie tegen geneesmiddelen hebben verworven kruisresistentie tegen de antiproliferatieve aard van anti-oestrogeengeneesmiddelen die een cruciale rol spelen bij de behandeling van borstkanker (5). Caspase-3, een cysteïne-asparaginezuurprotease , heeft de laatste tijd veel aandacht getrokken (6). Caspase-3 is een eiwit (ook wel CPP32 of apopaïne genoemd), gecodeerd door het CASP3-gen; die zich bevindt in de 4q34 met maat 2635 bp. Het bemiddelt apoptose als reactie op chemotherapie, maar het verlies van caspase 3-activiteit veroorzaakt celoverleving en induceert medicijnresistentie via de apoptotische route bij borstkanker (5). Caspase-3 is geïdentificeerd als een belangrijke mediator van apoptose, geactiveerd in apoptotische cellen door zowel extrinsieke (doodliganden) en intrinsieke (mitochondriale) routes. Het heeft ook verschillende niet-apoptotische functies, zoals betrokkenheid bij weefseldifferentiatie, regeneratie en neurale ontwikkeling. Niet-conforme activering van caspase-3 kan leiden tot tumorigenese in plaats van de geprogrammeerde celdood te induceren(7). Recente vooruitgang in caspase-onderzoek geeft aan dat caspase-3 een prominent enzym is, niet alleen in apoptotische flux, maar ook in niet-apoptotische processen zoals weefseldifferentiatie. weefselregeneratie en neurale ontwikkeling(8).