Einfluss des CASP3-Gens auf die Chemoresistenz

Brustkrebs (BC) ist der häufigste bösartige Tumor bei Frauen und die größte Bedrohung für die Gesundheit von Frauen weltweit(1). Brustkrebs stellt eine bedeutende globale Gesundheitsherausforderung dar: Mit schätzungsweise 2,26 Millionen registrierten Fällen im Jahr 2020 ist er die am häufigsten diagnostizierte Krebsart weltweit. Brustkrebs kommt bei Männern selten vor (2). Die Inzidenz von Brustkrebs nimmt im Laufe der Jahre rapide zu. Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen und stellt somit eine erhebliche Bedrohung für die Gesundheit von Frauen dar(3). Brustkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Frauen. Obwohl es sich in der Vergangenheit um eine Erkrankung weitgehend entwickelter Länder handelte, ereigneten sich im Jahr 2020 mehr als die Hälfte der Brustkrebsdiagnosen und zwei Drittel der brustkrebsbedingten Todesfälle in den weniger entwickelten Regionen der Welt(2). Brustkrebs ist eine weit verbreitete Krebsart Krebs wird sowohl in Entwicklungs- als auch in Industrieländern mit unterschiedlichen Ursachen und Progressionsfaktoren beobachtet. Die Einführung neuer Lebensstile, Industrialisierung, Globalisierung, erhöhte Lebenserwartung, Umweltverschmutzung usw. sind die Hauptursachen für Krebs. Laut Statistik aus dem Jahr 2018 werden jedes Jahr rund 1,2 Millionen neue Fälle von Brustkrebs diagnostiziert. Der GLOBACON-Bericht von 2018 kam zu dem Schluss, dass Brustkrebs in den meisten Ländern die am häufigsten identifizierte Krebsart und die häufigste krebsbedingte Todesursache ist. Ein Großteil von Brustkrebs hängt mit der Expression von Östrogenrezeptoren zusammen und ihre Behandlung hängt mit der Krankheitsprognose zusammen(4). Die Sterblichkeitsrate bei Brustkrebs kann durch eine frühzeitige Diagnose bis auf ein Limit gesenkt werden; rechtzeitige Behandlung und Management (5). Zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika gehören Doxorubicin (DOX), Paclitaxel und Cyclophosphamid. Allerdings wird die Effizienz der Chemotherapie durch primäre und erworbene Arzneimittelresistenzen stark eingeschränkt (3). Trotz der Hürde der Chemotherapieresistenz wird die Chemotherapie weithin als traditionelle Behandlungsmethode akzeptiert. Zu den wichtigen Mechanismen, die zu Arzneimittelresistenzen führen können, gehören eine Veränderung der Expression der ABC-Transporter-Genfamilie, eine Schädigung des Topoisomerase-Enzyms, eine Mutation in DNA-Reparaturgenen, eine induzierte Apoptose durch genetisches Ungleichgewicht und eine Veränderung der Signalwege von NF alpha usw. All dies verschlimmert den Zustand von Brustkrebs und führt dazu, dass eine Chemotherapie in den meisten Fällen fehlschlägt. Laut Yaghoubi et al., 2015, zeigen die Zellen, die bereits eine Arzneimittelresistenz erworben haben, eine Kreuzresistenz gegen die antiproliferative Wirkung von Antiöstrogenmedikamenten, die bei der Behandlung von Brustkrebs eine entscheidende Rolle spielen (5). Caspase-3, eine Cystein-Asparaginsäure-Protease , hat in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erregt (6). Caspase-3 ist ein Protein (auch CPP32 oder Apopain genannt), das vom CASP3-Gen kodiert wird; welches sich im 4q34 mit einer Größe von 2635 bp befindet. Es vermittelt Apoptose als Reaktion auf eine Chemotherapie, aber der Verlust der Caspase-3-Aktivität führt zum Überleben der Zellen und induziert eine Arzneimittelresistenz über den apoptotischen Weg bei Brustkrebs (5). Caspase-3 wurde als Schlüsselmediator der Apoptose identifiziert, der in apoptotischen Zellen durch beide extrinsischen Substanzen aktiviert wird (Todesliganden) und intrinsische (mitochondriale) Wege. Es hat auch mehrere nichtapoptotische Funktionen, z. B. die Beteiligung an der Gewebedifferenzierung, -regeneration und der Nervenentwicklung. Eine nicht konforme Aktivierung von Caspase-3 kann zur Tumorentstehung führen, anstatt den programmierten Zelltod auszulösen(7). Jüngste Fortschritte in der Caspase-Forschung deuten darauf hin, dass Caspase-3 nicht nur im apoptotischen Fluss, sondern auch bei nichtapoptotischen Prozessen wie der Gewebedifferenzierung ein wichtiges Enzym ist. Geweberegeneration und Nervenentwicklung(8).