Virkningen av CASP3-genet i kjemoresistens

Brystkreft (BC) er den vanligste ondartede svulsten hos kvinner og den største trusselen mot helsen til kvinner over hele verden(1). Brystkreft representerer en betydelig global helseutfordring: det er den mest diagnostiserte kreften i verden med anslagsvis 2,26 millioner registrerte tilfeller i 2020. Brystkreft ses sjelden hos menn(2). Forekomsten av brystkreft øker raskt gjennom årene, rangert som den første vanlige kreftformen blant kvinner over hele verden, og utgjør dermed en betydelig trussel mot kvinnelig helse(3). Brystkreft er den viktigste årsaken til kreftdødelighet blant kvinner. Selv om det historisk sett ble ansett for å være en sykdom i stort sett utviklede land, skjedde over halvparten av brystkreftdiagnosene og to tredjedeler av brystkreftrelaterte dødsfall i de mindre utviklede regionene i verden i 2020(2). Ettersom brystkreft er en svært utbredt krefttype kreft er observert i både utviklingsland og utviklede land med ulike årsaker og faktorer for progresjon. Å ta i bruk nye livsstiler, industrialisering, globalisering, økt forventet levealder, forurensning osv. er de viktigste årsakene til kreft. I følge 2018-statistikken ble det hvert år diagnostisert rundt 1,2 millioner nye tilfeller av brystkreft. GLOBACON-rapporten fra 2018 konkluderte med at brystkreft var den hyppigst identifiserte krefttypen og ledende årsak til kreftrelatert død i de fleste land. Hoveddelen av brystrelatert kreft er knyttet til ekspresjonen av østrogenreseptorer, og behandlingen av disse er relatert til sykdomsprognosen(4). Dødeligheten av brystkreft kan reduseres til en grense ved tidlig diagnose; rettidig behandling og behandling (5). De vanligste kjemoterapeutika inkluderer doksorubicin (DOX), paklitaksel og cyklofosfamid. Effektiviteten av kjemoterapi er imidlertid sterkt begrenset av primær og ervervet medikamentresistens (3). Kjemoterapi er allment akseptert som tradisjonell behandlingsmetode til tross for hindringen av kjemoterapiresistens. De viktige mekanismene som kan føre til medikamentresistens inkluderer endring i uttrykket av ABC-transportørenes genfamilie, skade på topoisomerase-enzym, mutasjon i DNA-reparasjonsgener, indusert apoptose ved genetisk ubalanse og endring i signalveier for NF alfa etc. Alle disse forverrer tilstanden til brystkreft, noe som gjør kjemoterapi til en feil i de fleste tilfeller. I følge Yaghoubi et al., 2015, viser cellene som allerede ervervet medikamentresistens kryssresistens mot anti-proliferativ natur av antiøstrogenmedisiner som har en avgjørende rolle i brystkreftbehandling (5). Caspase-3, en cystein-asparaginsyreprotease , har nylig vakt mye oppmerksomhet (6). Caspase-3 er et protein (også kalt CPP32 eller apopain), kodet av CASP3-genet; som ligger i 4q34 med størrelse 2635 bp. Det medierer apoptose som respons på kjemoterapi, men å miste caspase 3-aktivitet forårsaker celleoverlevelse og induserer medikamentresistens gjennom apoptotisk vei i brystkreft (5). (dødsligander) og iboende (mitokondrielle) veier. Den har også flere ikke-apoptotiske funksjoner som å involvere i vevsdifferensiering, regenerering og nevral utvikling. Ikke-konform aktivering av caspase-3 kan føre til tumorigenese i stedet for å indusere den programmerte celledøden(7). Nyere fremskritt innen caspaseforskning indikerer at caspase-3 er et fremtredende enzym ikke bare i apoptotisk fluks, men også i ikke-apoptotiske prosesser som vevsdifferensiering, vevsregenerering og neural utvikling(8).