Ataxia-telangiectasia: Behandling af mitokondriel dysfunktion med nikotinamid ribosid (ATNAD)

Ataxia Telangiectasia (A-T) er en sjælden, genetisk, progressiv, livsbegrænsende, neurodegenerativ tilstand, der påvirker en række kropssystemer, hvilket resulterer i ataksi, immundefekt, respiratoriske komplikationer og en disposition for cancer. I øjeblikket er der ingen kur mod A-T.

Gennem årene har en række små kliniske forsøg med steroider, antioxidanter og antiinflammatoriske midler haft ringe succes. Sygdommens naturhistorie er ubarmhjertig og fører til tidlig død. A-T genererer en betydelig sygdomsbyrde for individerne, deres udvidede familier og på sundhedsvæsenets ressourcer. Da palliativ pleje er den eneste aktuelle mulighed for familier, opfylder et behandlingsforsøg for A-T et udækket behov. Vores gruppe har tidligere demonstreret overbevisende beviser for reversibel mitokondriel dysfunktion og forebyggelig celledød i AT-patientceller og de gavnlige virkninger af heptanoat (C7), den primære metabolit af triheptanoin. C7 korrigerer en defekt i endoplasmatisk retikulum (ER)-mitokondriel signalering i A-T-celler og har et stort potentiale for anvendelse i behandling af patienter. C7 er blevet brugt med effektivitet og sikkerhed i løbet af de sidste 15 år til medfødte metabolismefejl (IEM) såsom langkædede fedtsyredefekter (LC-FAOD).

A-T skyldes en genetisk defekt, der resulterer i en defekt serin/threonin-proteinkinase, kendt som ATM. Normalt spiller ATM en central rolle i at beskytte genomet mod skader. Det bliver mere og mere tydeligt, at ATM beskytter celler mod oxidativt stress. Dette protein er også til stede uden for kernen, hvor det aktiveres af oxidativt stress gennem en separat mekanisme fra DNA-skade, hvilket giver en forklaring på, hvorfor antioxidanter har en beskyttende rolle i A-T-celler i kultur og i dyremodeller. Fra disse og andre undersøgelser er det tydeligt, at mitokondrielle abnormiteter karakteriserer ATM, og det er blevet foreslået, at A-T bør betragtes, i det mindste delvist, som en mitokondriel sygdom.

Vi har tilføjet substans til denne påstand ved at vise, at ATM-deficiente (B3) celler er udsøgt følsomme over for inhibering af glykolyse ved glukosedeprivation sammenlignet med kontroller (HBEC). Vi har også vist denne øgede følsomhed over for næringsstofmangel for primære epitelceller fra patienter og i udødeliggjorte patientceller. Vi demonstrerede, at dette var forårsaget af defekt samling af VDAC1-GRP75-IP3R1 calciumkanalen og færre ER-mitokondrier kontaktpunkter som bestemt ved transmissionselektronmikroskopi. Dette resulterede igen i reduceret calciumfrigivelse fra ER og mindre overførsel til mitokondrier, hvilket gav yderligere bevis for mitokondriel dysfunktion i A-T-celler. Vi har for nylig afsluttet et fase 2A/B klinisk forsøg, der undersøger effektiviteten og tolerabiliteten af ​​C7 hos AT-patienter (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) er en essentiel cofaktor for mange cellulære enzymer, herunder dem, der er involveret i mitokondriel biogenese og vedligeholdelse. Nikotinamid-adenindinukleotid findes i to former, herunder en oxideret (NAD+) og en reduceret (NADH) form, og spiller en nøglerolle i intermediær metabolisme, som obligatorisk partner i talrige oxidations-/reduktionsreaktioner. Den cellulære pool af NAD+ og NADH er stramt reguleret gennem en omhyggelig balance mellem dens biosyntese og dens nedbrydning af NAD+-forbrugende enzymer. NAD+-mangel spiller en rolle i sygdomsmekanismer, der ligger til grund for DNA-reparationslidelser. Mitokondriel skade og NAD+ udtømning er nøgletræk ved ataksi telangiectasia.

ATM-deficiente mus har neuronal NAD+-mangel, især i lillehjernen.

Fang et al. har vist, at mitokondriel dysfunktion i ATM-mangel er forbundet med NAD+/SIRT1-hæmning. NAD+-genopfyldning forlænger levetiden betydeligt og forbedrer helbredsspændvidden i både ATM-orme og mus gennem mitofagi og DNA-reparation. Behandlinger, der genopbygger intracellulær NAD+, reducerer sværhedsgraden af ​​A-T neuropatologi, normaliserer neuromuskulær funktion, forsinker hukommelsestab og forlænger levetiden i begge dyremodeller. Mekanistisk stimulerer behandlinger, der øger intracellulær NAD+, også neuronal DNA-reparation og forbedrer mitokondriel kvalitet via mitofagi.

Immundefekt er almindelig ved AT, hvor de fleste patienter har humorale og cellulære immundefekter, der omfatter immunoglobulin-A-mangel, immunglobulin-G2- og immunglobulin-G-mangel og lymfopeni med et lavt antal af totale og naive CD4 T-celler. Omkring 10 % af patienterne med klassisk ataksi-telangiektasi har hypogammaglobulinæmi med normale eller forhøjede immunglobulin-M-niveauer og følger et alvorligt sygdomsforløb. Genkendelse af fremmede eller malplacerede nukleinsyrer er en af ​​de vigtigste måder, hvorpå immunsystemet detekterer patogene enheder. Når cytosolisk DNA detekteres, videresendes et signal via cGAS-STING-vejen.

ATM-mangelfulde celler viser forhøjede niveauer af INF-inducerede proteiner, en egenskab, der også rapporteres i sera fra A-T-patienter. En dobbelt knockout af ATM- og STING-gener i mus svækkede autoinflammatoriske fænotyper, som blev yderligere reduceret, når cGAS-genet også er deleteret i disse mus. Hæmning af cGAS-STING-vejen forbedrer den for tidlige senescensfænotype i AT-hjerneorganoider. Lignende inflammatoriske manifestationer ses hos patienter med STING-associeret vaskulopati i spædbarnsalderen, som er en autosomal dominant type 1 interferonopati.

To grupper har undersøgt Nicotinamid Riboside (NR)-tilskud i små grupper af A-T-patienter via enkeltarmede, open label-adgang, proof-of-concept kliniske forsøg. Begge har vist forbedringer i validerede ataksiskalaer. Forbedringer i immunoglobulin-G (IgG) niveauer blev observeret, ingen ændringer blev noteret i NFlc. Forbedringer gik tabt i udvaskningsperioden. NR blev godt tolereret uden rapporterede bivirkninger.

Dette er et enkeltarms åbent klinisk forsøg i ataksi-telangiektasi for at teste virkningerne af nikotinamidribosid på ataksiskalaer, immunfunktion og neurofilament let kæde.

Dosis vil være via oral kapseltilskud på 25 mg/kg/dag fordelt på 3 doser (maks. 300 mg 3 gange dagligt). Dosering vil ske via 3 lige store doser 3 gange dagligt.

Primært effektmål: Forbedring af mindst ½ standardafvigelse i kliniske nøgleskalaer, som omfatter enten; a) væsentlig forbedring af de samlede samlede score fra SARA- og ICARS-skalaerne og/eller b) væsentlige forbedringer af alle aspekter af SARA- og ICARS-skalaerne individuelt, især vedrørende; Postural og gangforbedringer, Forbedret stavelseshastighed og artikulation, Forbedret finmotorik.

Sekundære endepunkter omfatter: Serumanalyse af neurofilament let kæde (Nfl). Type 1 Interferon (INF'er) epigenetisk signatur, specifikt cGAS-STING-vejen.

Sikkerhedsendepunkter: Behandlingsrelaterede bivirkninger, Rutinemæssig hæmatologi og biokemiske analyser, Pædiatrisk Epilepsi Side Effects Questionnaire (PESQ), Regelmæssige kliniske vurderinger.