毛細血管拡張性失調症：ニコチンアミドリボシドによるミトコンドリア機能不全の治療 (ATNAD)

毛細血管拡張性運動失調症 (A-T) は、運動失調、免疫不全、呼吸器合併症、がんの素因を引き起こす、さまざまな身体システムに影響を与える、遺伝的で進行性の生命を制限する稀な神経変性疾患です。 現在、A-T に対する治療法はありません。

長年にわたり、ステロイド、抗酸化剤、抗炎症剤を使用した多数の小規模な臨床試験はほとんど成功していません。 この病気の自然史は容赦なく早期死亡につながります。 A-T は、個人、その大家族、そして医療資源に重大な疾病負担をもたらします。 現在、家族にとって緩和ケアが唯一の選択肢であるため、A-T の治療試験は満たされていないニーズに応えます。 私たちのグループは以前、A-T患者細胞における可逆的なミトコンドリア機能不全と予防可能な細胞死の説得力のある証拠と、トリヘプタノインの一次代謝産物であるヘプタン酸（C7）の有益な効果を実証しました。 C7 は、A-T 細胞の小胞体 (ER) とミトコンドリアのシグナル伝達の欠陥を修正し、患者の治療に応用できる大きな可能性を秘めています。 C7 は、長鎖脂肪酸欠損 (LC-FAOD) などの先天性代謝異常症 (IEM) に対して、過去 15 年間にわたって有効性と安全性を備えて利用されてきました。

A-T は、ATM として知られるセリン/スレオニン プロテイン キナーゼの欠陥を引き起こす遺伝的欠陥が原因です。 通常、ATM はゲノムを損傷から保護する中心的な役割を果たします。 ATM が細胞を酸化ストレスから保護していることがますます明らかになってきています。 このタンパク質は核の外側にも存在し、そこで DNA 損傷とは別のメカニズムを介して酸化ストレスによって活性化され、培養および動物モデルにおいて抗酸化物質が A-T 細胞において保護的な役割を果たす理由の説明を提供します。 これらおよび他の研究から、ミトコンドリア異常が ATM の特徴であることは明らかであり、A-T は少なくとも部分的にミトコンドリア疾患として考慮されるべきであることが示唆されています。

我々は、ATM 欠損 (B3) 細胞が、対照 (HBEC) と比較して、グルコース欠乏による解糖の阻害に対して非常に感受性が高いことを示すことで、その主張に実質を加えました。 我々はまた、患者由来の初代上皮細胞および不死化された患者細胞において、栄養剥奪に対する感受性が増加することも示した。 我々は、これが VDAC1-GRP75-IP3R1 カルシウム チャネルの組み立て欠陥と、透過型電子顕微鏡で測定された ER-ミトコンドリアの接触点の減少によって引き起こされることを実証しました。 これにより、ER からのカルシウム放出が減少し、ミトコンドリアへの移行が減少し、A-T 細胞におけるミトコンドリア機能不全のさらなる証拠が得られました。 当社は最近、AT 患者における C7 の有効性と忍容性を調査する第 2A/B 相臨床試験を完了しました (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002)。

ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD+) は、ミトコンドリアの生合成と維持に関与するものを含む、多くの細胞酵素にとって必須の補因子です。 ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドは、酸化型 (NAD+) と還元型 (NADH) の 2 つの型で存在し、多くの酸化/還元反応における必須のパートナーとして中間代謝において重要な役割を果たしています。 NAD+ と NADH の細胞プールは、その生合成と NAD+ 消費酵素による分解の間の注意深いバランスによって厳密に制御されています。 NAD+ 欠乏は、DNA 修復障害の根底にある疾患メカニズムに関与しています。 ミトコンドリアの損傷と NAD+ の枯渇は、毛細血管拡張性運動失調症の重要な特徴です。

ATM欠損マウスは、特に小脳において神経細胞のNAD+欠損を持っています。

ファングら。らは、ATM 欠損におけるミトコンドリアの機能不全が NAD+/SIRT1 阻害に関連していることを実証しました。 NAD+ の補充は、マイトファジーと DNA 修復を通じて、ATM 線虫とマウスの両方の寿命を大幅に延長し、健康寿命を改善します。 細胞内 NAD+ を補充する治療は、両方の動物モデルにおいて、A-T 神経病理の重症度を軽減し、神経筋機能を正常化し、記憶喪失を遅らせ、寿命を延ばします。 メカニズム的には、細胞内 NAD+ を増加させる治療は、神経細胞の DNA 修復も刺激し、マイトファジーを介してミトコンドリアの質を改善します。

ATでは免疫欠損が一般的であり、ほとんどの患者は免疫グロブリンA欠損、免疫グロブリンG2欠損および免疫グロブリンG欠損を含む体液性および細胞性免疫欠損、ならびに総CD4 T細胞およびナイーブCD4 T細胞の数が少ないリンパ球減少症を患っています。 古典的な毛細血管拡張性運動失調症の患者の約 10% は、免疫グロブリン M レベルが正常または上昇した低ガンマグロブリン血症を示し、重篤な疾患経過をたどります。 外来核酸または誤って配置された核酸の認識は、免疫系が病原体を検出する主要な方法の 1 つです。 サイトゾル DNA が感知されると、cGAS-STING 経路を介してシグナルが伝達されます。

ATM欠損細胞はINF誘導性タンパク質のレベルの上昇を示し、この特徴はA-T患者の血清でも報告されている。 マウスのATM遺伝子とSTING遺伝子を二重ノックアウトすると自己炎症表現型が減弱したが、これらのマウスでcGAS遺伝子も欠失すると自己炎症表現型はさらに減少した。 cGAS-STING 経路を阻害すると、AT 脳オルガノイドの早期老化表現型が改善されます。 同様の炎症症状は、常染色体優性の 1 型インターフェロノパシーである乳児期の STING 関連血管障害の患者にも見られます。

2つのグループは、単群、オープンラベルアクセス、概念実証臨床試験を通じて、A-T患者の小グループにおけるニコチンアミドリボシド（NR）補給を調査しました。 どちらも検証済みの運動失調スケールの改善を実証しています。 免疫グロブリン G (IgG) レベルの改善が観察され、NFlc には変化は認められませんでした。 改善はウォッシュアウト期間中に失われます。 NR は忍容性が良好で、有害事象は報告されていませんでした。

これは、運動失調症スケール、免疫機能、および神経フィラメント軽鎖に対するニコチンアミドリボシドの効果を試験する、毛細血管拡張性運動失調症における単群非盲検臨床試験です。

用量は、25mg/kg/日を3回に分けて経口カプセル補給によって行われます（最大300mgを1日3回）。 投与は、1日3回、3回の等量で行われます。

主要な有効性エンドポイント：主要な臨床スケールにおける少なくとも 1/2 標準偏差の改善。これには次のいずれかが含まれます。 a) SARA および ICARS スケールの総合スコアの大幅な改善、および/または b) SARA および ICARS スケールの個別の側面、特に以下に関連する大幅な改善。姿勢と歩行の改善、音節の速度と明瞭さの改善、細かい運動能力の改善。

副次エンドポイントには以下が含まれます: 神経フィラメント軽鎖 (Nfl) の血清分析。 1 型インターフェロン (INF) のエピジェネティックな特徴、特に cGAS-STING 経路。

安全性エンドポイント: 治療関連の有害事象、日常的な血液学および生化学分析、小児てんかん副作用アンケート (PESQ)、定期的な臨床評価。