Ataxie-télangiectasie : traiter le dysfonctionnement mitochondrial avec le nicotinamide riboside (ATNAD)

L'ataxie télangiectasie (A-T) est une maladie neurodégénérative rare, génétique, progressive, limitant l'espérance de vie, affectant divers systèmes corporels, entraînant une ataxie, un déficit immunitaire, des complications respiratoires et une prédisposition au cancer. Il n’existe actuellement aucun remède contre l’A-T.

Au fil des années, un certain nombre de petits essais cliniques utilisant des stéroïdes, des antioxydants et des agents anti-inflammatoires ont eu peu de succès. L'évolution naturelle de la maladie est implacable et conduit à une mort précoce. L'A-T génère une charge de morbidité importante pour les individus, leurs familles élargies et sur les ressources de soins de santé. Les soins palliatifs étant la seule option actuelle pour les familles, un essai thérapeutique contre l’A-T répond à un besoin non satisfait. Notre groupe a précédemment démontré des preuves convaincantes d'un dysfonctionnement mitochondrial réversible et d'une mort cellulaire évitable dans les cellules des patients AT, ainsi que des effets bénéfiques de l'heptanoate (C7), le principal métabolite de la triheptanoïne. C7 corrige un défaut de signalisation mitochondriale du réticulum endoplasmique (ER) dans les cellules AT et présente un grand potentiel d’application dans le traitement des patients. Le C7 a été utilisé avec efficacité et sécurité au cours des 15 dernières années pour les erreurs innées du métabolisme (IEM) telles que les anomalies des acides gras à longue chaîne (LC-FAOD).

L’A-T est due à un défaut génétique qui entraîne une sérine/thréonine protéine kinase défectueuse, connue sous le nom d’ATM. Normalement, l’ATM joue un rôle central dans la protection du génome contre les dommages. Il est de plus en plus évident que l’ATM protège les cellules contre le stress oxydatif. Cette protéine est également présente à l’extérieur du noyau, où elle est activée par le stress oxydatif via un mécanisme distinct des dommages à l’ADN, ce qui explique pourquoi les antioxydants jouent un rôle protecteur dans les cellules A-T en culture et dans les modèles animaux. D’après ces études et d’autres, il est évident que les anomalies mitochondriales caractérisent l’ATM et il a été suggéré que l’A-T devrait être considérée, au moins en partie, comme une maladie mitochondriale.

Nous avons ajouté du contenu à cette affirmation en montrant que les cellules déficientes en ATM (B3) sont extrêmement sensibles à l'inhibition de la glycolyse par privation de glucose, par rapport aux témoins (HBEC). Nous avons également montré cette sensibilité accrue à la privation de nutriments pour les cellules épithéliales primaires des patients et dans les cellules immortalisées des patients. Nous avons démontré que cela était dû à un assemblage défectueux du canal calcique VDAC1-GRP75-IP3R1 et à un nombre réduit de points de contact ER-mitochondries, comme déterminé par microscopie électronique à transmission. Cela a à son tour entraîné une réduction de la libération de calcium par le RE et un moindre transfert vers les mitochondries, fournissant ainsi une preuve supplémentaire du dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules AT. Nous avons récemment terminé un essai clinique de phase 2A/B explorant l'efficacité et la tolérabilité du C7 chez les patients AT (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est un cofacteur essentiel pour de nombreuses enzymes cellulaires, notamment celles impliquées dans la biogenèse et la maintenance des mitochondries. Le nicotinamide adénine dinucléotide existe sous deux formes, dont une forme oxydée (NAD+) et une forme réduite (NADH), et joue un rôle clé dans le métabolisme intermédiaire, en tant que partenaire obligatoire dans de nombreuses réactions d'oxydation/réduction. Le pool cellulaire de NAD+ et de NADH est étroitement régulé grâce à un équilibre minutieux entre sa biosynthèse et sa dégradation par les enzymes consommant du NAD+. Le déficit en NAD+ joue un rôle dans les mécanismes pathologiques sous-jacents aux troubles de la réparation de l’ADN. Les lésions mitochondriales et la déplétion en NAD+ sont des caractéristiques clés de l'ataxie télangiectasie.

Les souris déficientes en ATM présentent un déficit neuronal en NAD+, en particulier au niveau du cervelet.

Fang et coll. ont démontré que le dysfonctionnement mitochondrial en cas de déficit en ATM est lié à l'inhibition de NAD+/SIRT1. La reconstitution du NAD+ prolonge considérablement la durée de vie et améliore la santé des vers ATM et des souris grâce à la mitophagie et à la réparation de l'ADN. Les traitements qui reconstituent le NAD+ intracellulaire réduisent la gravité de la neuropathologie A-T, normalisent la fonction neuromusculaire, retardent la perte de mémoire et prolongent la durée de vie dans les deux modèles animaux. Mécaniquement, les traitements qui augmentent le NAD+ intracellulaire stimulent également la réparation de l’ADN neuronal et améliorent la qualité mitochondriale via la mitophagie.

Le déficit immunitaire est fréquent dans l'AT, la plupart des patients présentant des défauts immunitaires humoraux et cellulaires comprenant un déficit en immunoglobuline-A, un déficit en immunoglobuline-G2 et en immunoglobuline-G, ainsi qu'une lymphopénie avec un faible nombre de lymphocytes T CD4 totaux et naïfs. Environ 10 % des patients atteints d'ataxie-télangiectasie classique présentent une hypogammaglobulinémie avec des taux d'immunoglobulines M normaux ou élevés et suivent une évolution sévère de la maladie. La reconnaissance d'acides nucléiques étrangers ou égarés est l'un des principaux modes par lesquels le système immunitaire détecte les entités pathogènes. Lorsque l’ADN cytosolique est détecté, un signal est relayé via la voie cGAS-STING.

Les cellules déficientes en ATM présentent des niveaux élevés de protéines induites par l'INF, une caractéristique également rapportée dans les sérums de patients AT. Une double inactivation des gènes ATM et STING chez la souris a atténué les phénotypes auto-inflammatoires, qui ont encore diminué lorsque le gène cGAS est également supprimé chez ces souris. L'inhibition de la voie cGAS-STING améliore le phénotype de sénescence prématurée dans les organoïdes cérébraux AT. Des manifestations inflammatoires similaires sont observées chez les patients atteints de vasculopathie associée à STING chez les nourrissons, qui est une interféronopathie autosomique dominante de type 1.

Deux groupes ont exploré la supplémentation en Nicotinamide Riboside (NR) dans de petits groupes de patients A-T via des essais cliniques de validation de principe à un seul bras, à accès ouvert. Les deux ont démontré des améliorations dans les échelles d’ataxie validées. Des améliorations des taux d'immunoglobulines G (IgG) ont été observées, aucune altération n'a été notée dans le NFLc. Les améliorations ont été perdues pendant la période de lessivage. La NR a été bien tolérée et aucun événement indésirable n’a été signalé.

Il s'agit d'un essai clinique ouvert à un seul bras sur l'ataxie-télangiectasie visant à tester les effets du nicotinamide riboside sur les échelles d'ataxie, la fonction immunitaire et la chaîne légère des neurofilaments.

La dose se fera par supplémentation orale en capsule à raison de 25 mg/kg/jour divisée en 3 doses (max 300 mg 3 fois par jour). L'administration se fera en 3 doses égales 3 fois par jour.

Critère principal d'évaluation de l'efficacité : amélioration d'au moins ½ écart-type sur les échelles cliniques clés qui incluent soit ; a) une amélioration significative des scores totaux combinés des échelles SARA et ICARS, et/ou b) des améliorations significatives de tous les aspects des échelles SARA et ICARS individuellement, en particulier en ce qui concerne ; Améliorations de la posture et de la démarche, Amélioration de la vitesse et de l'articulation des syllabes, Amélioration de la motricité fine.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent : Analyse sérique de la chaîne légère des neurofilaments (Nfl). Signature épigénétique de l'interféron de type 1 (INF), en particulier la voie cGAS-STING.

Critères de sécurité : événements indésirables liés au traitement, analyses hématologiques et biochimiques de routine, questionnaire sur les effets secondaires de l'épilepsie pédiatrique (PESQ), évaluations cliniques régulières.