운동실조-모세혈관확장증: 니코틴아미드 리보사이드로 미토콘드리아 기능 장애 치료 (ATNAD)

모세혈관확장증(A-T)은 다양한 신체 시스템에 영향을 미쳐 운동실조, 면역결핍, 호흡기 합병증 및 암 소인을 초래하는 희귀하고 유전적이며 진행성이며 생명을 제한하는 신경퇴행성 질환입니다. 현재 A-T에 대한 치료법은 없습니다.

수년에 걸쳐 스테로이드, 항산화제 및 항염증제를 사용한 여러 소규모 임상 시험은 거의 성공하지 못했습니다. 질병의 자연사는 가차없이 조기 사망으로 이어집니다. A-T는 개인, 친척, 의료 자원에 상당한 질병 부담을 안겨줍니다. 완화의료가 가족을 위한 유일한 현재 옵션인 상황에서 A-T에 대한 치료 시험은 충족되지 않은 요구를 충족합니다. 우리 그룹은 이전에 A-T 환자 세포에서 가역적인 미토콘드리아 기능 장애 및 예방 가능한 세포 사멸과 트리헵타노인의 주요 대사산물인 헵타노에이트(C7)의 유익한 효과에 대한 강력한 증거를 입증했습니다. C7은 A-T 세포의 소포체(ER)-미토콘드리아 신호 전달의 결함을 교정하며 환자 치료에 적용할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다. C7은 장쇄지방산결함(LC-FAOD)과 같은 선천적 대사이상(IEM)에 대해 지난 15년 동안 효능과 안전성을 가지고 활용되어 왔습니다.

A-T는 ATM으로 알려진 세린/트레오닌 단백질 키나제 결함을 초래하는 유전적 결함으로 인해 발생합니다. 일반적으로 ATM은 손상으로부터 게놈을 보호하는 데 핵심적인 역할을 합니다. ATM이 산화 스트레스로부터 세포를 보호한다는 사실이 점점 더 분명해지고 있습니다. 이 단백질은 핵 외부에도 존재하며, DNA 손상과 별도의 메커니즘을 통해 산화 스트레스에 의해 활성화되며, 이는 항산화제가 배양 및 동물 모델에서 A-T 세포에서 보호 역할을 하는 이유를 설명합니다. 이러한 연구와 다른 연구에서 미토콘드리아 이상이 ATM의 특징이라는 것이 분명하며 A-T가 적어도 부분적으로 미토콘드리아 질환으로 간주되어야 한다고 제안되었습니다.

우리는 ATM이 결핍된(B3) 세포가 대조군(HBEC)에 비해 포도당 결핍에 의한 해당작용 억제에 매우 민감하다는 것을 보여줌으로써 그 주장에 실체를 추가했습니다. 우리는 또한 환자의 일차 상피 세포와 불멸의 환자 세포에 대한 영양 결핍에 대한 민감도가 증가한다는 것을 보여주었습니다. 우리는 이것이 VDAC1-GRP75-IP3R1 칼슘 채널의 조립 결함과 투과 전자 현미경으로 결정된 ER-미토콘드리아 접촉점의 감소로 인해 발생했음을 입증했습니다. 이는 결과적으로 ER에서 칼슘 방출이 감소하고 미토콘드리아로의 전달이 적어 A-T 세포의 미토콘드리아 기능 장애에 대한 추가 증거를 제공합니다. 우리는 최근 AT 환자에서 C7의 효능과 내약성을 탐구하는 2A/B상 임상 시험을 완료했습니다(https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)는 미토콘드리아 생물 발생 및 유지와 관련된 효소를 포함하여 많은 세포 효소의 필수 보조 인자입니다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드는 산화된 형태(NAD+)와 환원된 형태(NADH)를 포함한 두 가지 형태로 존재하며 수많은 산화/환원 반응에서 필수 파트너로서 중간 대사에서 중요한 역할을 합니다. NAD+와 NADH의 세포 풀은 생합성과 NAD+ 소비 효소에 의한 분해 사이의 세심한 균형을 통해 엄격하게 조절됩니다. NAD+ 결핍은 DNA 복구 장애의 기초가 되는 질병 메커니즘에서 중요한 역할을 합니다. 미토콘드리아 손상과 NAD+ 고갈은 모세혈관확장실조증의 주요 특징입니다.

ATM 결핍 생쥐는 특히 소뇌에서 뉴런 NAD+ 결핍을 나타냅니다.

Fang et al. ATM 결핍 시 미토콘드리아 기능 장애가 NAD+/SIRT1 억제와 관련이 있음이 입증되었습니다. NAD+ 보충은 미토파지 및 DNA 복구를 통해 ATM 벌레와 쥐 모두의 수명을 크게 연장하고 건강 수명을 향상시킵니다. 세포 내 NAD+를 보충하는 치료법은 두 동물 모델 모두에서 A-T 신경병리의 중증도를 감소시키고, 신경근 기능을 정상화하고, 기억 상실을 지연시키며, 수명을 연장시킵니다. 기계적으로 세포내 NAD+를 증가시키는 치료법은 또한 신경 DNA 복구를 자극하고 미토파지를 통해 미토콘드리아의 질을 향상시킵니다.

면역결핍은 AT에서 흔하며, 대부분의 환자는 면역글로불린-A 결핍, 면역글로불린-G2 및 면역글로불린-G 결핍, 총 CD4 T 세포 수가 적은 림프구감소증으로 구성된 체액성 및 세포성 면역 결함을 가지고 있습니다. 전형적인 운동실조-모세혈관확장증 환자의 약 10%는 면역글로불린-M 수치가 정상이거나 상승한 저감마글로불린혈증을 나타내며 심각한 질병 경과를 따릅니다. 외부 또는 잘못 배치된 핵산을 인식하는 것은 면역체계가 병원성 실체를 감지하는 주요 방식 중 하나입니다. 세포질 DNA가 감지되면 cGAS-STING 경로를 통해 신호가 전달됩니다.

ATM 결핍 세포는 높은 수준의 INF 유도 단백질을 나타내며, 이는 A-T 환자의 혈청에서도 보고된 특징입니다. 생쥐에서 ATM 및 STING 유전자의 이중 녹아웃은 자가염증 표현형을 약화시켰으며, 이는 이 생쥐에서 cGAS 유전자도 삭제되었을 때 더욱 감소했습니다. cGAS-STING 경로의 억제는 AT 뇌 유기체의 조기 노화 표현형을 개선합니다. 상염색체 우성 제1형 인터페론병증인 영아기 STING 관련 혈관병증 환자에서도 유사한 염증 발현이 나타납니다.

두 그룹은 단일군, 공개 라벨 접근, 개념 증명 임상 시험을 통해 소규모 A-T 환자 그룹에서 니코틴아미드 리보시드(NR) 보충을 탐구했습니다. 두 가지 모두 검증된 운동실조 척도의 개선을 입증했습니다. 면역글로불린-G(IgG) 수준의 개선이 관찰되었으며, NFlc에서는 아무런 변화도 나타나지 않았습니다. 워시아웃 기간 동안 개선 사항이 손실되었습니다. NR은 보고된 부작용 없이 잘 용인되었습니다.

이는 실조증 척도, 면역 기능 및 신경필라멘트 경쇄에 대한 니코틴아미드 리보시드의 효과를 테스트하기 위한 실조증-모세혈관확장증에 대한 단일군 공개 라벨 임상 시험입니다.

복용량은 25mg/kg/일의 경구 캡슐 보충을 통해 3회 복용량으로 나누어집니다(최대 300mgs 하루 3회). 투약은 1일 3회 3회 동일한 용량을 통해 이루어집니다.

1차 유효성 평가변수: 다음 중 하나를 포함하는 주요 임상 척도에서 최소 ½ 표준 편차의 개선; a) SARA 및 ICARS 척도의 총 통합 점수가 크게 향상되고/또는 b) 특히 다음과 관련된 SARA 및 ICARS 척도의 개별 측면이 크게 향상되었습니다. 자세 및 보행 개선, 음절 속도 및 발음 개선, 미세 운동 능력 향상.

2차 평가변수는 다음과 같습니다: 신경필라멘트 경쇄(Nfl)의 혈청 분석. 1형 인터페론(INF) 후생유전적 특징, 특히 cGAS-STING 경로.

안전성 종점: 치료 관련 부작용, 정기적인 혈액학 및 생화학적 분석, 소아 간질 부작용 설문지(PESQ), 정기 임상 평가.