共济失调毛细血管扩张：用烟酰胺核苷治疗线粒体功能障碍 (ATNAD)

共济失调毛细血管扩张症 (A-T) 是一种罕见的、遗传性、进行性、限制生命的神经退行性疾病，影响多种身体系统，导致共济失调、免疫缺陷、呼吸系统并发症和癌症易感性。 目前 A-T 尚无治愈方法。

多年来，一些使用类固醇、抗氧化剂和抗炎药的小型临床试验收效甚微。 这种疾病的自然史是无情的，导致过早死亡。 A-T 给个人、其大家庭和医疗保健资源带来了巨大的疾病负担。 由于姑息治疗是目前家庭唯一的选择，A-T 治疗试验满足了未满足的需求。 我们的小组之前证明了 A-T 患者细胞中可逆线粒体功能障碍和可预防的细胞死亡的令人信服的证据，以及三庚酸的主要代谢物庚酸 (C7) 的有益作用。 C7 纠正了 A-T 细胞中内质网 (ER) 线粒体信号传导的缺陷，在治疗患者方面具有巨大的应用潜力。 在过去 15 年中，C7 已被有效且安全地用于治疗先天性代谢错误 (IEM)，例如长链脂肪酸缺陷 (LC-FAOD)。

A-T 是由于遗传缺陷导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶缺陷，称为 ATM。 通常，ATM 在保护基因组免受损害方面发挥着核心作用。 越来越明显的是，ATM 可以保护细胞免受氧化应激。 这种蛋白质也存在于细胞核外，它通过与 DNA 损伤不同的机制被氧化应激激活，这解释了为什么抗氧化剂对培养物和动物模型中的 A-T 细胞具有保护作用。 从这些和其他研究中，很明显线粒体异常是 ATM 的特征，并且有人建议 A-T 应至少部分地被视为一种线粒体疾病。

我们通过证明与对照细胞 (HBEC) 相比，ATM 缺陷 (B3) 细胞对葡萄糖剥夺对糖酵解的抑制极其敏感，为这一说法增添了实质内容。 我们还表明，来自患者的原代上皮细胞和永生化患者细胞对营养缺乏的敏感性增加。 我们证明，这是由 VDAC1-GRP75-IP3R1 钙通道组装缺陷和 ER-线粒体接触点减少（通过透射电子显微镜测定）引起的。 这反过来导致内质网释放的钙减少，并且转移到线粒体的钙减少，为 A-T 细胞线粒体功能障碍提供了进一步的证据。 我们最近完成了一项 2A/B 期临床试验，探索 C7 在 AT 患者中的疗效和耐受性 (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002)。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是许多细胞酶的重要辅助因子，包括那些参与线粒体生物发生和维持的酶。 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸以两种形式存在，包括氧化型 (NAD+) 和还原型 (NADH)，在中间代谢中发挥着关键作用，是众多氧化/还原反应中的必需伙伴。 NAD+ 和 NADH 的细胞库通过 NAD+ 消耗酶的生物合成和分解之间的仔细平衡受到严格调节。 NAD+ 缺乏在 DNA 修复障碍的疾病机制中发挥着重要作用。 线粒体损伤和 NAD+ 耗竭是共济失调性毛细血管扩张的关键特征。

ATM 缺陷小鼠的神经元 NAD+ 缺陷，特别是在小脑中。

方等人。已经证明 ATM 缺乏时的线粒体功能障碍与 NAD+/SIRT1 抑制有关。 通过线粒体自噬和 DNA 修复，补充 NAD+ 可以显着延长 ATM 线虫和小鼠的寿命并改善健康状况。 在两种动物模型中，补充细胞内 NAD+ 的治疗可减轻 A-T 神经病理学的严重程度，使神经肌肉功能正常化，延缓记忆丧失并延长寿命。 从机制上讲，增加细胞内 NAD+ 的治疗也会刺激神经元 DNA 修复并通过线粒体自噬改善线粒体质量。

免疫缺陷在 AT 中很常见，大多数患者存在体液和细胞免疫缺陷，包括免疫球蛋白 A 缺乏、免疫球蛋白 G2 和免疫球蛋白 G 缺乏，以及淋巴细胞减少（总 CD4 T 细胞和幼稚 CD4 T 细胞数量低）。 大约 10% 的经典共济失调毛细血管扩张症患者出现低丙种球蛋白血症，免疫球蛋白-M 水平正常或升高，并且病程严重。 识别外来或错位的核酸是免疫系统检测致病实体的主要模式之一。 当检测到胞质 DNA 时，信号会通过 cGAS-STING 途径传递。

ATM 缺陷细胞表现出 INF 诱导蛋白水平升高，A-T 患者血清中也报道了这一特征。 小鼠中 ATM 和 STING 基因的双重敲除减弱了自身炎症表型，当这些小鼠中的 cGAS 基因也被删除时，这种表型进一步减弱。 抑制 cGAS-STING 通路可改善 AT 脑类器官的过早衰老表型。 类似的炎症表现也见于婴儿期 STING 相关血管病患者，这是一种常染色体显性 1 型干扰素病。

两个小组通过单臂、开放标签、概念验证临床试验探索了小群体 A-T 患者补充烟酰胺核苷 (NR) 的方法。 两者都证明了经过验证的共济失调量表的改善。 观察到免疫球蛋白 G (IgG) 水平有所改善，但 NFlc 中未发现任何变化。 在清洗期，改进就消失了。 NR 耐受性良好，未报告不良事件。

这是一项针对共济失调毛细血管扩张症的单臂开放性临床试验，旨在测试烟酰胺核苷对共济失调尺度、免疫功能和神经丝轻链的影响。

剂量将通过口服胶囊补充，每日 25 毫克/公斤，分为 3 剂（每天 3 次，最大 300 毫克）。 每日 3 次，分 3 个等剂量给药。

主要疗效终点：关键临床量表的标准差至少改善 1/2，其中包括： a) SARA 和 ICARS 量表的总分显着改善，和/或 b) SARA 和 ICARS 量表的任何方面均显着改善，尤其是有关；姿势和步态改善，音节速度和发音提高，精细运动技能提高。

次要终点包括： 神经丝轻链 (Nfl) 的血清分析。 1 型干扰素 (INF) 表观遗传特征，特别是 cGAS-STING 通路。

安全终点：治疗相关不良事件、常规血液学和生化分析、小儿癫痫副作用问卷 (PESQ)、定期临床评估。