Ataxia-telangiectasia: Mitokondriális diszfunkció kezelése nikotinamid-riboziddal (ATNAD)

Az ataxia telangiectasia (A-T) egy ritka, genetikailag progresszív, életet korlátozó, neurodegeneratív állapot, amely számos testrendszert érint, ami ataxiát, immunhiányt, légúti szövődményeket és rákra való hajlamot okoz. Jelenleg nincs gyógymód az A-T-re.

Az évek során számos, szteroidokat, antioxidánsokat és gyulladáscsökkentő szereket alkalmazó kis klinikai vizsgálat nem járt sikerrel. A betegség természetrajza könyörtelenül korai halálhoz vezet. Az A-T jelentős betegségterhelést jelent az egyének, családtagjaik és az egészségügyi erőforrások számára. Mivel a palliatív ellátás az egyetlen jelenlegi lehetőség a családok számára, az A-T kezelési kísérlete kielégíti a kielégítetlen szükségleteket. Csoportunk korábban meggyőző bizonyítékot mutatott be a reverzibilis mitokondriális diszfunkcióról és a megelőzhető sejthalálról az A-T betegek sejtjeiben, valamint a heptanoát (C7), a triheptanoin elsődleges metabolitjának jótékony hatásait. A C7 korrigálja az endoplazmatikus retikulum (ER)-mitokondriális jelátvitel hibáját az A-T sejtekben, és nagy potenciállal rendelkezik a betegek kezelésében. A C7-et az elmúlt 15 évben hatékonyan és biztonságosan használták az anyagcsere veleszületett hibáira (IEM), például a hosszú láncú zsírsavhibákra (LC-FAOD).

Az A-T egy genetikai hibának köszönhető, amely egy hibás szerin/treonin protein kinázt, az ATM-ként ismert. Általában az ATM központi szerepet játszik a genom károsodás elleni védelmében. Egyre nyilvánvalóbb, hogy az ATM megvédi a sejteket az oxidatív stressztől. Ez a fehérje a sejtmagon kívül is jelen van, ahol a DNS-károsodástól elkülönült mechanizmuson keresztül oxidatív stressz hatására aktiválódik, magyarázatot adva arra, hogy az antioxidánsoknak miért van védő szerepük az A-T sejtekben tenyészetben és állatmodellekben. Ezekből és más tanulmányokból nyilvánvaló, hogy a mitokondriális rendellenességek jellemzik az ATM-et, és azt javasolták, hogy az A-T-t legalább részben mitokondriális betegségnek kell tekinteni.

Ezt az állítást kiegészítettük azzal, hogy kimutattuk, hogy az ATM-hiányos (B3) sejtek a kontrollokhoz (HBEC) képest rendkívül érzékenyek a glikolízis glükózmegvonás általi gátlására. Azt is kimutattuk, hogy a betegekből származó primer hámsejtek és az immortalizált betegsejtek tápanyag-megvonása iránti fokozott érzékenysége. Kimutattuk, hogy ezt a VDAC1-GRP75-IP3R1 kalciumcsatorna hibás összeszerelése és a transzmissziós elektronmikroszkóppal meghatározott ER-mitokondrium érintkezési pontok csökkenése okozta. Ez viszont csökkentette a kalcium felszabadulását az ER-ből és kevesebb átvitelt a mitokondriumokba, ami további bizonyítékot jelent a mitokondriális diszfunkcióra az A-T sejtekben. Nemrég fejeztünk be egy 2A/B fázisú klinikai vizsgálatot, amely a C7 hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálja AT-betegeknél (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) számos sejtenzim nélkülözhetetlen kofaktora, beleértve azokat is, amelyek részt vesznek a mitokondriális biogenezisben és fenntartásban. A nikotinamid-adenin-dinukleotid két formában létezik, köztük oxidált (NAD+) és redukált (NADH) formában, és kulcsszerepet játszik a köztes metabolizmusban, számos oxidációs/redukciós reakcióban kötelező partnerként. A NAD+ és NADH sejtkészlete szorosan szabályozott a bioszintézise és a NAD+-fogyasztó enzimek általi lebontása közötti gondos egyensúly révén. A NAD+-hiány szerepet játszik a DNS-javító rendellenességek hátterében álló betegségmechanizmusokban. A mitokondriális károsodás és a NAD+ kimerülése az ataxia telangiectasia kulcsfontosságú jellemzői.

Az ATM-hiányos egerekben neuronális NAD+ hiány van, különösen a kisagyban.

Fang és mtsai. kimutatták, hogy az ATM-hiányban fellépő mitokondriális diszfunkció összefüggésben áll a NAD+/SIRT1 gátlásával. A NAD+ utánpótlás jelentősen meghosszabbítja az élettartamot és javítja az egészségi állapotot mind az ATM-férgeknél, mind az egereknél a mitofágia és a DNS-javítás révén. Az intracelluláris NAD+-t pótló kezelések csökkentik az A-T neuropatológia súlyosságát, normalizálják a neuromuszkuláris funkciót, késleltetik a memóriavesztést és meghosszabbítják az élettartamot mindkét állatmodellben. Mechanikailag az intracelluláris NAD+-t növelő kezelések stimulálják a neuronális DNS-javulást és a mitofágia révén javítják a mitokondriális minőséget.

Az immunhiány gyakori az AT-ben, a legtöbb beteg humorális és celluláris immunhibája van, beleértve az immunglobulin-A-hiányt, az immunglobulin-G2- és az immunglobulin-G-hiányt, valamint a limfopénia alacsony össz- és naiv CD4-T-sejtszámmal. A klasszikus ataxiás-telangiectasias betegek körülbelül 10%-a hypogammaglobulinemiával, normál vagy emelkedett immunglobulin-M-szinttel jelentkezik, és súlyos betegség lefolyását követi. Az idegen vagy rosszul elhelyezett nukleinsavak felismerése az egyik fő módja, amellyel az immunrendszer észleli a patogén entitásokat. Amikor a citoszolikus DNS-t érzékelik, a jel a cGAS-STING útvonalon keresztül kerül továbbításra.

Az ATM-hiányos sejtekben az INF-indukált fehérjék megnövekedett szintjét mutatják, amely jellemzőről az A-T betegek szérumában is beszámoltak. Az ATM és STING gének kettős kiütése egerekben gyengítette az autoinflammatorikus fenotípusokat, ami tovább csökkent, amikor a cGAS gént is törölték ezekből az egerekből. A cGAS-STING útvonal gátlása javítja az AT agyi organoidok korai öregedési fenotípusát. Hasonló gyulladásos megnyilvánulások figyelhetők meg csecsemőkori STING-asszociált vasculopathiában szenvedő betegeknél, amely autoszomális domináns 1-es típusú interferonopathia.

Két csoport vizsgálta a nikotinamid-ribozid (NR) kiegészítését AT-betegek kis csoportjaiban egykarú, nyílt hozzáférésű, koncepciót igazoló klinikai vizsgálatok során. Mindkettő javulást mutatott a validált ataxia skálákban. Az immunglobulin-G (IgG) szintjében javulást figyeltek meg, az NFlc-ben nem észleltek változást. A fejlesztések elvesztek a kimosási időszakban. Az NR jól tolerálható volt, nem jelentettek mellékhatásokat.

Ez egy egykarú, nyílt klinikai vizsgálat az ataxia-telangiectasia területén a nikotinamid-ribozid ataxia skálákra, az immunfunkcióra és a neurofilamentum könnyű láncára gyakorolt ​​hatásának tesztelésére.

Az adagot orális kapszula-kiegészítés útján kell beadni, 25 mg/ttkg/nap, 3 adagra osztva (max. 300 mg naponta háromszor). Az adagolás 3 egyenlő adagban történik, naponta háromszor.

Elsődleges hatásossági végpont: A kulcsfontosságú klinikai skálák legalább ½ standard eltérésének javulása, amely magában foglalja az egyiket; a) jelentős javulás a SARA és ICARS skálák összesített összpontszámában, és/vagy b) a SARA és az ICARS skálák bármely aspektusának jelentős javulása külön-külön, különösen azokra vonatkozóan; A testtartás és a járás fejlesztése, a szótagsebesség és az artikuláció fejlesztése, a finommotorika fejlesztése.

A másodlagos végpontok a következők: A neurofilament könnyű lánc (Nfl) szérumanalízise. Az 1-es típusú interferon (INF) epigenetikai aláírása, kifejezetten a cGAS-STING útvonal.

Biztonsági végpontok: A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események, rutin hematológiai és biokémiai elemzések, gyermekkori epilepsziás mellékhatások kérdőíve (PESQ), rendszeres klinikai értékelések.