Ataxi-telangiektasi: Behandling av mitokondriell dysfunktion med nikotinamid ribosid (ATNAD)

Ataxi Telangiectasia (A-T) är ett sällsynt, genetiskt, progressivt, livsbegränsande, neurodegenerativt tillstånd som påverkar en mängd olika kroppssystem, vilket resulterar i ataxi, immunbrist, respiratoriska komplikationer och en predisposition för cancer. För närvarande finns det inget botemedel mot A-T.

Under årens lopp har ett antal små kliniska prövningar med steroider, antioxidanter och antiinflammatoriska medel haft liten framgång. Sjukdomens naturhistoria är obeveklig och leder till tidig död. A-T genererar en betydande sjukdomsbörda för individerna, deras utökade familjer och på hälsovårdens resurser. Eftersom palliativ vård är det enda aktuella alternativet för familjer, möter en behandlingsprövning för A-T ett otillfredsställt behov. Vår grupp har tidigare visat övertygande bevis på reversibel mitokondriell dysfunktion och förebyggbar celldöd i A-T-patientceller och de fördelaktiga effekterna av heptanoat (C7), den primära metaboliten av triheptanoin. C7 korrigerar en defekt i endoplasmatiskt retikulum (ER)-mitokondriell signalering i A-T-celler och har stor potential för användning vid behandling av patienter. C7 har använts med effektivitet och säkerhet under de senaste 15 åren för medfödda metabolismfel (IEM) såsom långkedjiga fettsyradefekter (LC-FAOD).

A-T beror på en genetisk defekt som resulterar i ett defekt serin/treoninproteinkinas, känt som ATM. Normalt spelar ATM en central roll för att skydda arvsmassan mot skador. Det blir allt tydligare att ATM skyddar celler mot oxidativ stress. Detta protein finns också utanför kärnan, där det aktiveras av oxidativ stress genom en separat mekanism från DNA-skada, vilket ger en förklaring till varför antioxidanter har en skyddande roll i A-T-celler i odling och i djurmodeller. Från dessa och andra studier är det uppenbart att mitokondriella abnormiteter karakteriserar ATM och det har föreslagits att A-T bör betraktas, åtminstone delvis, som en mitokondriell sjukdom.

Vi har lagt till substans till det påståendet genom att visa att ATM-bristceller (B3) är utomordentligt känsliga för hämning av glykolys genom glukosbrist, jämfört med kontroller (HBEC). Vi har också visat denna ökade känslighet för näringsbrist för primära epitelceller från patienter och i immortaliserade patientceller. Vi visade att detta orsakades av defekt montering av VDAC1-GRP75-IP3R1 kalciumkanalen och färre ER-mitokondrierkontaktpunkter som bestämts med transmissionselektronmikroskopi. Detta i sin tur resulterade i minskad kalciumfrisättning från ER och mindre överföring till mitokondrier, vilket gav ytterligare bevis för mitokondriell dysfunktion i A-T-celler. Vi har nyligen avslutat en klinisk fas 2A/B-studie som undersöker effektiviteten och tolerabiliteten av C7 hos AT-patienter (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) är en viktig kofaktor för många cellulära enzymer, inklusive de som är involverade i mitokondriell biogenes och underhåll. Nikotinamidadenindinukleotid finns i två former, inklusive en oxiderad (NAD+) och en reducerad (NADH) form, och spelar en nyckelroll i intermediär metabolism, som obligatorisk partner i många oxidations-/reduktionsreaktioner. Den cellulära poolen av NAD+ och NADH är hårt reglerad genom en noggrann balans mellan dess biosyntes och dess nedbrytning av NAD+-konsumerande enzymer. NAD+-brist spelar en roll i sjukdomsmekanismer som ligger bakom DNA-reparationsstörningar. Mitokondriell skada och NAD+ utarmning är nyckelfunktioner vid ataxi telangiectasia.

ATM-bristade möss har neuronal NAD+-brist, särskilt i lillhjärnan.

Fang et al. har visat att mitokondriell dysfunktion vid ATM-brist är kopplad till NAD+/SIRT1-hämning. NAD+-påfyllning förlänger livslängden avsevärt och förbättrar hälsan hos både ATM-maskar och möss genom mitofagi och DNA-reparation. Behandlingar som fyller på intracellulär NAD+ minskar svårighetsgraden av A-T-neuropatologi, normaliserar neuromuskulär funktion, fördröjer minnesförlust och förlänger livslängden i båda djurmodellerna. Mekanistiskt stimulerar behandlingar som ökar intracellulär NAD+ också neuronal DNA-reparation och förbättrar mitokondriell kvalitet via mitofagi.

Immunbrist är vanligt vid AT, där de flesta patienter har humorala och cellulära immundefekter innefattande immunglobulin-A-brist, immunglobulin-G2 och immunglobulin-G-brist, och lymfopeni med lågt antal totala och naiva CD4 T-celler. Cirka 10 % av patienterna med klassisk ataxi-telangiektasi upplever hypogammaglobulinemi med normala eller förhöjda immunglobulin-M-nivåer och följer ett allvarligt sjukdomsförlopp. Igenkänning av främmande eller felplacerade nukleinsyror är ett av de huvudsakliga sätten genom vilka immunsystemet detekterar patogena enheter. När cytosoliskt DNA avkänns, vidarebefordras en signal via cGAS-STING-vägen.

ATM-bristceller visar förhöjda nivåer av INF-inducerade proteiner, en egenskap som också rapporterats i sera från A-T-patienter. En dubbel knockout av ATM- och STING-gener i möss försvagade autoinflammatoriska fenotyper, vilket minskade ytterligare när cGAS-genen också raderas i dessa möss. Hämning av cGAS-STING-vägen förbättrar fenotypen för tidig åldrande i AT-hjärnorganoider. Liknande inflammatoriska manifestationer ses hos patienter med STING-associerad vaskulopati i spädbarnsåldern som är en autosomal dominant typ 1 interferonopati.

Två grupper har undersökt tillskott av nikotinamid ribosid (NR) i små grupper av A-T-patienter via enarm, öppen etikett, kliniska prövningar med proof-of-concept. Båda har visat förbättringar i validerade ataxiskalor. Förbättringar i immunoglobulin-G (IgG) nivåer observerades, inga förändringar noterades i NFlc. Förbättringar gick förlorade under uttvättningsperioden. NR tolererades väl utan rapporterade biverkningar.

Detta är en enarmad öppen klinisk prövning i ataxi-telangiektasi för att testa effekterna av nikotinamidribosid på ataxiskalor, immunfunktion och neurofilamentens lätta kedja.

Dosen kommer att ske via oral kapseltillskott på 25 mg/kg/dag uppdelat i 3 doser (max 300 mg 3 gånger per dag). Dosering sker via 3 lika doser 3 gånger om dagen.

Primär effektmått: Förbättring av minst ½ standardavvikelse i kliniska nyckelskalor som inkluderar antingen; a) betydande förbättring av totala sammanlagda poäng från SARA- och ICARS-skalorna, och/eller b) betydande förbättringar av alla aspekter av SARA- och ICARS-skalorna individuellt, särskilt avseende; Hållnings- och gångförbättringar, Förbättrad stavelsehastighet och artikulation, Förbättrad finmotorik.

Sekundära endpoints inkluderar: Serumanalys av neurofilament lätt kedja (Nfl). Typ 1 Interferon (INF) epigenetisk signatur, specifikt cGAS-STING-vägen.

Säkerhetsmått: Behandlingsrelaterade biverkningar, Rutinmässig hematologi och biokemiska analyser, Pediatric Epilepsy Side Effects Questionnaire (PESQ), Regelbundna kliniska bedömningar.