Ataksia-telangiektasia: Mitokondrioiden toimintahäiriön hoito nikotiiniamidiribosidilla (ATNAD)

Ataksia Telangiektasia (A-T) on harvinainen, geneettinen, etenevä, elämää rajoittava, hermostoa rappeuttava tila, joka vaikuttaa useisiin kehon järjestelmiin ja johtaa ataksiaan, immuunivajaukseen, hengityselinten komplikaatioihin ja alttiuteen syöpään. Tällä hetkellä A-T:hen ei ole parannuskeinoa.

Vuosien mittaan useat pienet kliiniset tutkimukset, joissa on käytetty steroideja, antioksidantteja ja anti-inflammatorisia aineita, ovat olleet vähäisiä. Taudin luonnollinen historia on säälimätön ja johtaa varhaiseen kuolemaan. A-T aiheuttaa merkittävän sairaustaakan yksilöille, heidän sukulaisilleen ja terveydenhuollon resursseille. Koska palliatiivinen hoito on perheille ainoa nykyinen vaihtoehto, A-T:n hoitokoe täyttää tyydyttämättömän tarpeen. Ryhmämme osoitti aiemmin vakuuttavia todisteita palautuvasta mitokondrioiden toimintahäiriöstä ja estettävissä olevasta solukuolemasta A-T-potilassoluissa sekä triheptanoiinin ensisijaisen metaboliitin heptanoaatin (C7) hyödyllisistä vaikutuksista. C7 korjaa A-T-solujen endoplasmisen retikulumin (ER) mitokondriaalisen signaalin puutteen ja sillä on suuri sovelluspotentiaali potilaiden hoidossa. C7:ää on käytetty tehokkaasti ja turvallisesti viimeisten 15 vuoden aikana synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden (IEM), kuten pitkäketjuisten rasvahappovaurioiden (LC-FAOD) hoitoon.

A-T johtuu geneettisestä viasta, joka johtaa vialliseen seriini/treoniiniproteiinikinaasiin, joka tunnetaan nimellä ATM. Normaalisti ATM:llä on keskeinen rooli genomin suojaamisessa vaurioilta. On yhä selvempää, että ATM suojaa soluja oksidatiiviselta stressiltä. Tätä proteiinia on myös ytimen ulkopuolella, missä se aktivoituu oksidatiivisen stressin vaikutuksesta DNA-vauriosta erillisen mekanismin kautta, mikä selittää, miksi antioksidanteilla on suojaava rooli A-T-soluissa viljelmässä ja eläinmalleissa. Näiden ja muiden tutkimusten perusteella on ilmeistä, että mitokondrioiden poikkeavuudet ovat ominaisia ​​ATM:lle, ja on ehdotettu, että A-T:tä tulisi pitää ainakin osittain mitokondrioiden sairautena.

Olemme lisänneet tätä väitettä osoittamalla, että ATM-puutteiset (B3) solut ovat verrokkeihin (HBEC) verrattuna erinomaisen herkkiä glukoosin puutteen aiheuttamalle glykolyysin estämiselle. Olemme myös osoittaneet tämän lisääntyneen herkkyyden ravinteiden puutteelle potilaiden primaarisissa epiteelisoluissa ja immortalisoiduissa potilassoluissa. Osoitimme, että tämä johtui VDAC1-GRP75-IP3R1 kalsiumkanavan viallisesta kokoonpanosta ja vähemmän ER-mitokondrioiden kosketuspisteistä transmissioelektronimikroskoopilla määritettynä. Tämä puolestaan ​​johti vähentyneeseen kalsiumin vapautumiseen ER:stä ja vähentyneeseen siirtymiseen mitokondrioihin tarjoten lisätodisteita mitokondrioiden toimintahäiriöistä A-T-soluissa. Olemme hiljattain saaneet päätökseen vaiheen 2A/B kliinisen tutkimuksen, jossa tutkitaan C7:n tehoa ja siedettävyyttä AT-potilailla (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+) on olennainen kofaktori monille soluentsyymeille, mukaan lukien mitokondrioiden biogeneesiin ja ylläpitoon osallistuvat entsyymit. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidia on kahdessa muodossa, mukaan lukien hapettunut (NAD+) ja pelkistetty (NADH) muoto, ja sillä on keskeinen rooli väliaineenvaihdunnassa, pakollisena kumppanina lukuisissa hapetus/pelkistysreaktioissa. NAD+:n ja NADH:n solupooli on tiukasti säädelty huolellisella tasapainolla sen biosynteesin ja sen NAD+:a kuluttavien entsyymien aiheuttaman hajoamisen välillä. NAD+-puutos vaikuttaa DNA:n korjaushäiriöiden taustalla oleviin sairausmekanismeihin. Mitokondriovauriot ja NAD+:n ehtyminen ovat ataksia-telangiektasiassa avainpiirteitä.

ATM-puutteisilla hiirillä on hermosolujen NAD+-puutos, erityisesti pikkuaivoissa.

Fang et ai. ovat osoittaneet, että ATM-puutoksen mitokondrioiden toimintahäiriö liittyy NAD+/SIRT1-estoon. NAD+-täydennys pidentää merkittävästi elinikää ja parantaa terveyttä sekä ATM-madoissa että hiirissä mitofagian ja DNA-korjauksen kautta. Hoidot, jotka täydentävät solunsisäistä NAD+:aa, vähentävät A-T-neuropatologian vakavuutta, normalisoivat hermo-lihastoimintaa, viivästävät muistin menetystä ja pidentävät elinikää molemmissa eläinmalleissa. Mekaanisesti solunsisäistä NAD+:a lisäävät hoidot stimuloivat myös hermosolujen DNA:n korjausta ja parantavat mitokondrioiden laatua mitofagian kautta.

Immuunivajaus on yleistä AT:ssa, ja useimmilla potilailla on humoraalisia ja sellulaarisia immuunihäiriöitä, joihin kuuluu immunoglobuliini-A-puutos, immunoglobuliini-G2- ja immunoglobuliini-G-puutos, ja lymfopenia, jossa on alhainen kokonaismäärä ja naiiveja CD4-T-soluja. Noin 10 %:lla potilaista, joilla on klassinen ataksia-telangiektasia, esiintyy hypogammaglobulinemiaa normaalilla tai kohonneella immunoglobuliini-M-tasolla, ja sairaus on vakava. Vieraiden tai väärin sijoitettujen nukleiinihappojen tunnistaminen on yksi tärkeimmistä tavoista, joilla immuunijärjestelmä havaitsee patogeeniset kokonaisuudet. Kun sytosolinen DNA havaitaan, signaali välitetään cGAS-STING-reitin kautta.

ATM-puutteellisissa soluissa on kohonneita INF-indusoitujen proteiinien tasoja, mikä on myös raportoitu A-T-potilaiden seerumeissa. ATM- ja STING-geenien kaksoispoisto hiirissä heikensi autoinflammatorisia fenotyyppejä, mikä väheni entisestään, kun myös cGAS-geeni poistettiin näistä hiiristä. cGAS-STING-reitin estäminen parantaa ennenaikaisen vanhenemisen fenotyyppiä AT-aivojen organoideissa. Samanlaisia ​​tulehduksellisia ilmenemismuotoja havaitaan potilailla, joilla on STINGiin liittyvä vaskulopatia vauvaiässä, joka on autosomaalinen hallitseva tyypin 1 interferonopatia.

Kaksi ryhmää on tutkinut nikotiiniamidiribosidin (NR) lisäravintoa pienissä A-T-potilaiden ryhmissä yhden käden, avoimen pääsyn ja konseptin todisteiden kliinisissä tutkimuksissa. Molemmat ovat osoittaneet parannuksia validoiduissa ataksia-asteikoissa. Immunoglobuliini-G (IgG) -tasoissa havaittiin parannuksia, NFlc:ssä ei havaittu muutoksia. Parannukset hävisivät pesuvaiheessa. NR oli hyvin siedetty, eikä haittavaikutuksia raportoitu.

Tämä on yksihaarainen avoin kliininen tutkimus ataksia-telangiektasiasta, jossa testataan nikotiiniamidiribosidin vaikutuksia ataksiaasteikoihin, immuunitoimintaan ja neurofilamenttien kevytketjuun.

Annos annetaan suun kautta otettavalla kapselilla 25 mg/kg/vrk jaettuna 3 annokseen (enintään 300 mg 3 kertaa päivässä). Annostelu tapahtuu 3 yhtä suurella annoksella 3 kertaa päivässä.

Ensisijainen tehon päätepiste: Vähintään ½ keskihajonnan paraneminen keskeisissä kliinisissä asteikoissa, joka sisältää jommankumman; a) merkittävä parannus SARA- ja ICARS-asteikkojen yhdistettyihin kokonaispisteisiin ja/tai b) merkittäviä parannuksia SARA- ja ICARS-asteikkojen mihin tahansa näkökohtaan erikseen, erityisesti koskien niitä; Asento- ja kävelyparannukset, parantunut tavunopeus ja artikulaatio, parantuneet hienomotoriset taidot.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: Neurofilamentin kevytketjun (Nfl) seerumianalyysi. Tyypin 1 interferonin (INF:t) epigeneettinen allekirjoitus, erityisesti cGAS-STING-reitti.

Turvallisuuspäätepisteet: Hoitoon liittyvät haittatapahtumat, rutiininomaiset hematologiset ja biokemialliset analyysit, lasten epilepsiasivuvaikutusten kyselylomake (PESQ), säännölliset kliiniset arvioinnit.