Ataxia-telangiectasia: Behandling av mitokondriell dysfunksjon med nikotinamid ribosid (ATNAD)

Ataxia Telangiectasia (A-T) er en sjelden, genetisk, progressiv, livsbegrensende, nevrodegenerativ tilstand som påvirker en rekke kroppssystemer som resulterer i ataksi, immunsvikt, respiratoriske komplikasjoner og en disposisjon for kreft. Foreløpig er det ingen kur for A-T.

Gjennom årene har en rekke små kliniske studier med steroider, antioksidanter og antiinflammatoriske midler hatt liten suksess. Sykdommens naturhistorie er nådeløs og fører til tidlig død. A-T genererer en betydelig sykdomsbyrde for individene, deres utvidede familier og på helsevesenets ressurser. Med palliativ behandling som det eneste aktuelle alternativet for familier, møter en behandlingsprøve for A-T et udekket behov. Vår gruppe har tidligere vist overbevisende bevis på reversibel mitokondriell dysfunksjon og forebyggbar celledød i AT-pasientceller og de gunstige effektene av heptanoat (C7), den primære metabolitten av triheptanoin. C7 korrigerer en defekt i endoplasmatisk retikulum (ER)-mitokondriell signalering i A-T-celler og har stort potensiale for bruk i behandling av pasienter. C7 har blitt brukt med effektivitet og sikkerhet de siste 15 årene for medfødte metabolismefeil (IEM) som langkjedede fettsyredefekter (LC-FAOD).

A-T skyldes en genetisk defekt som resulterer i en defekt serin/treoninproteinkinase, kjent som ATM. Normalt spiller ATM en sentral rolle i å beskytte genomet mot skade. Det er stadig tydeligere at ATM beskytter cellene mot oksidativt stress. Dette proteinet er også tilstede utenfor kjernen, hvor det aktiveres av oksidativt stress gjennom en separat mekanisme fra DNA-skade, og gir en forklaring på hvorfor antioksidanter har en beskyttende rolle i A-T-celler i kultur og i dyremodeller. Fra disse og andre studier er det tydelig at mitokondrielle abnormiteter karakteriserer ATM, og det har blitt foreslått at A-T bør betraktes, i det minste delvis, som en mitokondriell sykdom.

Vi har lagt til substans til den påstanden ved å vise at ATM-mangelfulle (B3) celler er utsøkt følsomme for hemming av glykolyse ved glukosedeprivasjon, sammenlignet med kontroller (HBEC). Vi har også vist denne økte følsomheten for næringsmangel for primære epitelceller fra pasienter og i udødeliggjorte pasientceller. Vi demonstrerte at dette var forårsaket av defekt montering av VDAC1-GRP75-IP3R1 kalsiumkanalen og færre ER-mitokondrier kontaktpunkter som bestemt ved transmisjonselektronmikroskopi. Dette resulterte igjen i redusert kalsiumfrigjøring fra ER og mindre overføring til mitokondrier, noe som ga ytterligere bevis for mitokondriell dysfunksjon i A-T-celler. Vi har nylig fullført en fase 2A/B klinisk studie som utforsker effektiviteten og toleransen til C7 hos AT-pasienter (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) er en essensiell kofaktor for mange cellulære enzymer, inkludert de som er involvert i mitokondriell biogenese og vedlikehold. Nikotinamidadenindinukleotid eksisterer i to former, inkludert en oksidert (NAD+) og en redusert (NADH) form, og spiller en nøkkelrolle i intermediær metabolisme, som obligatorisk partner i en rekke oksidasjons-/reduksjonsreaksjoner. Det cellulære bassenget av NAD+ og NADH er tett regulert gjennom en nøye balanse mellom biosyntesen og nedbrytningen av NAD+-forbrukende enzymer. NAD+-mangel spiller en rolle i sykdomsmekanismer som ligger til grunn for DNA-reparasjonsforstyrrelser. Mitokondriell skade og NAD+ utarming er nøkkeltrekk ved ataksi telangiectasia.

ATM-mangelfulle mus har neuronal NAD+-mangel, spesielt i lillehjernen.

Fang et al. har vist at mitokondriell dysfunksjon ved ATM-mangel er knyttet til NAD+/SIRT1-hemming. NAD+-påfylling forlenger levetiden betydelig og forbedrer helsespennet hos både ATM-ormer og mus gjennom mitofagi og DNA-reparasjon. Behandlinger som fyller på intracellulær NAD+ reduserer alvorlighetsgraden av A-T-nevropatologi, normaliserer nevromuskulær funksjon, forsinker hukommelsestap og forlenger levetiden i begge dyremodellene. Mekanistisk stimulerer behandlinger som øker intracellulær NAD+ også neuronal DNA-reparasjon og forbedrer mitokondriell kvalitet via mitofagi.

Immundefekt er vanlig ved AT, og de fleste pasienter har humorale og cellulære immundefekter som omfatter immunglobulin-A-mangel, immunglobulin-G2 og immunglobulin-G-mangel, og lymfopeni med lavt antall totale og naive CD4 T-celler. Omtrent 10 % av pasientene med klassisk ataksi-telangiektasi har hypogammaglobulinemi med normale eller forhøyede immunglobulin-M-nivåer og følger et alvorlig sykdomsforløp. Gjenkjennelse av fremmede eller feilplasserte nukleinsyrer er en av de viktigste metodene som immunsystemet oppdager patogene enheter på. Når cytosolisk DNA detekteres, videresendes et signal via cGAS-STING-veien.

ATM-mangelfulle celler viser forhøyede nivåer av INF-induserte proteiner, en funksjon som også er rapportert i sera fra A-T-pasienter. En dobbel knockout av ATM- og STING-gener hos mus svekket autoinflammatoriske fenotyper, som ble ytterligere redusert når cGAS-genet også ble slettet i disse musene. Inhibering av cGAS-STING-veien forbedrer den premature senescensfenotypen i AT-hjerneorganoider. Lignende inflammatoriske manifestasjoner er sett hos pasienter med STING-assosiert vaskulopati i spedbarnsalderen, som er en autosomal dominant type 1 interferonopati.

To grupper har utforsket Nikotinamid Riboside (NR)-tilskudd i små grupper av A-T-pasienter via enkeltarm, åpen etiketttilgang, proof-of-concept kliniske studier. Begge har vist forbedringer i validerte ataksiskalaer. Forbedringer i immunoglobulin-G (IgG) nivåer ble observert, ingen endringer ble notert i NFlc. Forbedringer gikk tapt i utvaskingsperioden. NR ble godt tolerert uten rapporterte bivirkninger.

Dette er en enarms åpen klinisk studie i ataksi-telangiektasi for å teste effekten av nikotinamidribosid på ataksiskalaer, immunfunksjon og nevrotråder i lett kjede.

Dosen vil være via oral kapseltilskudd på 25 mg/kg/dag fordelt på 3 doser (maks 300 mg 3 ganger per dag). Dosering vil skje via 3 like doser 3 ganger daglig.

Primært effektendepunkt: Forbedring av minst ½ standardavvik i sentrale kliniske skalaer som inkluderer enten; a) betydelig forbedring i totale kombinerte skårer fra SARA- og ICARS-skalaene, og/eller b) betydelige forbedringer av alle aspekter ved SARA- og ICARS-skalaene individuelt, spesielt knyttet til; Postural og gangforbedringer, Forbedret stavelseshastighet og artikulasjon, Forbedret finmotorikk.

Sekundære endepunkter inkluderer: Serumanalyse av neurofilament lett kjede (Nfl). Type 1 Interferon (INFs) epigenetisk signatur, spesifikt cGAS-STING-veien.

Sikkerhetsendepunkter: Behandlingsrelaterte uønskede hendelser, Rutinemessig hematologi og biokjemiske analyser, Pediatrisk Epilepsi Side Effects Questionnaire (PESQ), Regelmessige kliniske vurderinger.