Test af kombinationen af ​​anticancerlægemidlerne Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) og Azenosertib (ZN-c3) hos patienter med mave eller andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

• I dosisoptrapningen skal patienterne have en histologisk dokumenteret lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk solid tumor, der er udviklet efter mindst én tidligere behandlingslinje i den metastatiske indstilling eller ikke har nogen tilfredsstillende alternativ behandlingsmulighed og alle følgende:

  • HER2-ekspression ved immunhistokemi (IHC) (1+, 2+ eller 3+) eller HER2-amplifikation ved in situ hybridisering (ISH) eller næste generations sekventering (NGS) (på enhver Clinical Laboratory Improvements Amendments [CLIA]-platform), OG
  • T-DXd (DS-8201a)-naiv sygdom

• I dosisudvidelsen skal patienter have histologisk dokumenteret lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) cancer, der er udviklet efter mindst én tidligere behandlingslinje i den metastatiske indstilling og have alle følgende:

  • CCNE1-forstærkning, OG
  • HER2-ekspression ved IHC (1+, 2+ eller 3+) eller HER2-amplifikation ved ISH eller NGS (på enhver CLIA-platform), OG
  • T-DXd (DS-8201a)-naiv sygdom
• Til dosiseskalering og dosisudvidelse kan patienter have evaluerbar eller målbar sygdom
• Potentielle forsøgsdeltagere bør være kommet sig over klinisk signifikante bivirkninger (AE'er) af deres seneste behandling/intervention før tilmelding
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller AE-data om brugen af ​​T-DXd (DS-8201a) i kombination med azenosertib (ZN-c3) hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%). Både T-DXd (DS-8201a) og azenosertib (ZN-c3) har træthed som en negativ effekt. På grund af den overlappende negative effekt kan ydeevnestatussen ikke være mindre restriktiv

• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 10^9/L (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Hæmoglobin > 9,0 g/dL (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Blodplader ≥ 100 × 10^9/L (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dokumenteret Gilbert syndrom er tilladt, hvis total bilirubin er ≤ 3 × institutionel ULN (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Aspartataminotransferase (AST [serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)])/alaninaminotransferase (ALT [serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)]) ≤ 3 × institutionel ULN. Ved tilstedeværelse af levermetastaser er ASAT eller ALT op til 5 × institutionel ULN tilladt (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl; CrCl skal beregnes pr. institutionel standard; glomerulær filtrationshastighed kan også anvendes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥ 60 ml/min for patienter med kreatinin-niveauer > 1. × institutionel ULN (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandling)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• International normaliseret ratio/protrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × institutionel ULN (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
• Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før indskrivning
• Human immundefekt virus-inficerede patienter på effektiv anti-retroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med nye eller fremadskridende hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er påkrævet under den første cyklus af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Forventet levetid ≥ 3 måneder
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 3 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen
• Midler sammensat af HER2-antistof konjugeret til en topoisomerase 1-hæmmer og azenosertib (ZN-c3) er kendt for at være teratogene; WOCBP skal således acceptere at bruge højeffektiv prævention fra tidspunktet for screening og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige undersøgelsesbehandlingsadministration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvindelige patienter må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige undersøgelsesbehandlingsadministration
• Kvinder i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende) berettiget. Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er skitseret for WOCBP, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
• Mandlige patienter involveret med WOCBP skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje fra tidspunktet for screeningen og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter må ikke fryse eller donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige undersøgelsesbehandling. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Lovligt autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere
• Villig til at gennemgå biopsi som krævet af undersøgelsen (kun dosisudvidelse)

Ekskluderingskriterier:

• Da azenosertib (ZN-c3) er et substrat for CYP3A4, er brug af receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, forbudt med undtagelse af moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, som er en del af det profylaktiske antiemetiske regime. Chloroquin/hydroxychloroquin metaboliseres af CYP3A4 og bør derfor forbydes. For patienter, der tidligere har modtaget moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er den nødvendige udvaskningsperiode ca. 5 halveringstider før påbegyndelse af studiebehandlingen
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelseslægemidlerne
• Patienter, der tidligere har haft alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer (mAbs)
• Patienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli inden for 3 måneder efter indskrivningen af ​​studiet, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungeudstrømning, lungeemboli osv.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.) eller tidligere pneumonektomi
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi T-DXd (DS-8201a) og azenosertib (ZN-c3) har den potentielle risiko for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for AE'er hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med T-DXd (DS-8201a) og azenosertib (ZN-c3), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med T-DXd ( DS-8201a) eller azenosertib (ZN-c3)
• Patienter med anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom (ILD), nuværende ILD, eller hvor mistanke om ILD ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
• Patienter med aktive infektioner, der kræver antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen, er ikke kvalificerede
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resulterer i manglende evne eller uvilje til at sluge piller
• Patienter med aktuelle tegn eller symptomer på tarmobstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til underliggende sygdom
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse IIb til IV) og/eller troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt som defineret ifølge producenten 28 dage før tilmelding
• Patienter med klinisk signifikant hornhindesygdom
• Patienter med pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART). (Dræning og CART er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurdering)
• Patienter med historie med Torsades de Pointes, medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til Torsades de Pointes, er blevet korrigeret
• Baseret på et gennemsnit af tredobbelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), patienter med et gennemsnitligt hvilekorrigeret QT (QTc)-interval ved hjælp af Fridericia-formlen på > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder ved screening eller en historie med medfødt langt QT-syndrom vil blive udelukket
• Patienter med tidligere behandling med en WEE1-hæmmer (dosiseskalering og dosisudvidelse)
• Patienter med tidligere behandling med T-DXd (DS-8201a) eller andre topoisomerasehæmmere (dosiseskalering og dosisudvidelse)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med tidligere allogen organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation
• Patienter med klinisk signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diarré som hovedsymptom; ≥ grad 2 diarré ved baseline. Kontakt venligst protokolhovedinvestigator (PI) for enhver patient med mere end to episoder af diarré pr. dag i gennemsnit over mindst en 7-dages periode på tidspunktet for screeningen for at afgøre, om diarréen vil blive betragtet som klinisk signifikant
• Patienter med rygmarvskompression