Test della combinazione dei farmaci antitumorali Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) e Azenosertib (ZN-c3) in pazienti con tumori dello stomaco o altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Nell'aumento della dose, i pazienti devono avere un tumore solido localmente avanzato, non resecabile o metastatico, documentato istologicamente, che sia progredito dopo almeno una precedente linea di trattamento in ambito metastatico o che non presenti alcuna opzione terapeutica alternativa soddisfacente e tutte le seguenti caratteristiche:

  • Espressione di HER2 mediante immunoistochimica (IHC) (1+, 2+ o 3+) o amplificazione di HER2 mediante ibridazione in situ (ISH) o sequenziamento di nuova generazione (NGS) (su qualsiasi piattaforma Clinical Laboratory Improvements Amendments [CLIA]), E
  • Malattia naIve per T-DXd (DS-8201a).

• Nell'espansione della dose, i pazienti devono avere un cancro localmente avanzato, non resecabile o metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) documentato istologicamente che sia progredito dopo almeno una precedente linea di trattamento in ambito metastatico e avere tutte le seguenti caratteristiche:

  • Amplificazione CCNE1 E
  • Espressione di HER2 mediante IHC (1+, 2+ o 3+) o amplificazione di HER2 mediante ISH o NGS (su qualsiasi piattaforma CLIA), E
  • Malattia naive al T-DXd (DS-8201a).
• Per l’incremento e l’espansione della dose, i pazienti possono avere una malattia valutabile o misurabile
• I potenziali partecipanti allo studio dovrebbero essersi ripresi dagli eventi avversi (EA) clinicamente significativi della loro terapia/intervento più recente prima dell'arruolamento
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di T-DXd (DS-8201a) in combinazione con azenosertib (ZN-c3) in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%). Sia T-DXd (DS-8201a) che azenosertib (ZN-c3) presentano affaticamento come effetto avverso. A causa della sovrapposizione degli effetti negativi, il performance status non può essere meno restrittivo

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening

• Emoglobina > 9,0 g/dL (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening

• Piastrine ≥ 100 × 10^9/L (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening

• Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore normale istituzionale (ULN). La sindrome di Gilbert documentata è consentita se la bilirubina totale è ≤ 3 volte l'ULN istituzionale (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening

• Aspartato aminotransferasi (AST [transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT)])/alanina aminotransferasi (ALT [glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT)]) ≤ 3 × ULN istituzionale. In presenza di metastasi epatiche, è consentito AST o ALT fino a 5 volte l'ULN istituzionale (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening

• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl; la CrCl deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale; la velocità di filtrazione glomerulare può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl) ≥ 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening

• Rapporto internazionale normalizzato/tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN istituzionale (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)

  • Non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine nella settimana precedente la valutazione dello screening
  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti nella settimana precedente la valutazione dello screening
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigate (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• I pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento immediato specifico per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che lo sia durante il primo ciclo di trattamento in studio
• Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 3 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Gli agenti composti da anticorpo HER2 coniugato a un inibitore della topoisomerasi 1 e azenosertib (ZN-c3) sono noti per essere teratogeni; pertanto, le WOCBP devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento dello screening e per tutto il periodo del trattamento in studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del trattamento in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Le pazienti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo del trattamento in studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del trattamento in studio
• Donne in età non fertile definite come donne in premenopausa con legatura delle tube o isterectomia documentata; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (nei casi dubbi, un campione di sangue con simultanea ormone follicolo-stimolante > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermativo) sono ammissibili. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato menopausale è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per WOCBP se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. Altrimenti, devono interrompere la TOS per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato postmenopausale, potranno riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• I pazienti maschi coinvolti con WOCBP devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare rapporti sessuali dal momento dello screening e durante tutto il periodo di trattamento in studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 4 mesi dopo la somministrazione del trattamento finale dello studio. La conservazione dello sperma dovrebbe essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia come richiesto dallo studio (solo espansione della dose)

Criteri di esclusione:

• Poiché azenosertib (ZN-c3) è un substrato del CYP3A4, è vietato l'uso di farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione noti per essere inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4, ad eccezione degli inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4 che fanno parte del il regime profilattico antiemetico. La clorochina/idrossiclorochina sono metabolizzate dal CYP3A4 e pertanto dovrebbero essere vietate. Per i pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4, il periodo di washout richiesto è di circa 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai farmaci in studio
• Pazienti con una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali (mAb)
• Pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare cronica ostruttiva, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico , ecc.) e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con potenziale coinvolgimento polmonare (ad esempio artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) o precedente pneumonectomia
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché T-DXd (DS-8201a) e azenosertib (ZN-c3) presentano il rischio potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con T-DXd (DS-8201a) e azenosertib (ZN-c3), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con T-DXd ( DS-8201a) o azenosertib (ZN-c3)
• Pazienti con storia di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD in corso o in cui il sospetto di ILD non può essere escluso mediante imaging allo screening
• I pazienti con infezioni attive che richiedono antibiotici al momento dell'inizio del trattamento in studio non sono idonei
• Pazienti con storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale o comportare l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole
• Pazienti con segni o sintomi attuali di ostruzione intestinale inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base
• Pazienti con anamnesi di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe da IIb a IV della New York Heart Association) e/o livelli di troponina coerenti con infarto miocardico come definito secondo il produttore 28 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti con malattia corneale clinicamente significativa
• Pazienti con versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART). (Il drenaggio e il CART non sono consentiti nelle 2 settimane precedenti la valutazione dello screening)
• Pazienti con storia di torsioni di punta a meno che tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alle torsioni di punta non siano stati corretti
• Sulla base di una media di elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni in triplicato, pazienti con un intervallo QT corretto a riposo (QTc) medio utilizzando la formula di Fridericia > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine allo screening o una storia di sindrome congenita del QT lungo sarà escluso
• Pazienti con precedente trattamento con un inibitore WEE1 (aumento della dose ed espansione della dose)
• Pazienti con precedente trattamento con T-DXd (DS-8201a) o altri inibitori della topoisomerasi (incremento della dose ed espansione della dose)
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate
• Pazienti con precedente trapianto di organi allogenico incluso trapianto di cellule staminali allogeniche
• Pazienti con disturbo gastrointestinale cronico clinicamente significativo con diarrea come sintomo principale; Diarrea di grado ≥ 2 al basale. Si prega di contattare il ricercatore principale (PI) del protocollo per qualsiasi paziente con più di due episodi di diarrea al giorno, calcolati in media su un periodo di almeno 7 giorni al momento dello screening, per determinare se la diarrea sarebbe considerata clinicamente significativa
• Pazienti con compressione del midollo spinale