Testando a combinação dos medicamentos anticâncer Trastuzumabe Deruxtecan (DS-8201a) e Azenosertibe (ZN-c3) em pacientes com estômago ou outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

• No escalonamento da dose, os pacientes devem ter um tumor sólido metastático, localmente avançado, irressecável ou documentado histologicamente, que progrediu após pelo menos uma linha anterior de tratamento no cenário metastático ou não tem opção de tratamento alternativa satisfatória e todos os seguintes:

  • Expressão de HER2 por imuno-histoquímica (IHC) (1+, 2+ ou 3+) ou amplificação de HER2 por hibridização in situ (ISH) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) (em qualquer plataforma de Emendas de Melhorias de Laboratório Clínico [CLIA]), E
  • Doença virgem para T-DXd (DS-8201a)

• Na expansão da dose, os pacientes devem ter câncer gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ) localmente avançado, irressecável ou metastático, documentado histologicamente, que progrediu seguindo pelo menos uma linha anterior de tratamento no cenário metastático e ter todos os seguintes:

  • Amplificação CCNE1, E
  • Expressão de HER2 por IHC (1+, 2+ ou 3+) ou amplificação de HER2 por ISH ou NGS (em qualquer plataforma CLIA), E
  • Doença ingênua com T-DXd (DS-8201a)
• Para o escalonamento e expansão da dose, os pacientes podem ter doença avaliável ou mensurável
• Os potenciais participantes do estudo devem ter se recuperado de eventos adversos (EAs) clinicamente significativos de sua terapia/intervenção mais recente antes da inscrição
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados de dosagem ou EA disponíveis sobre o uso de T-DXd (DS-8201a) em combinação com azenosertibe (ZN-c3) em pacientes <18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%). Tanto o T-DXd (DS-8201a) quanto o azenosertibe (ZN-c3) apresentam a fadiga como efeito adverso. Devido ao efeito adverso sobreposto, o status de desempenho não pode ser menos restritivo

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Hemoglobina > 9,0 g/dL (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN). A síndrome de Gilbert documentada é permitida se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN institucional (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Aspartato aminotransferase (AST [transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)])/alanina aminotransferase (ALT [glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT)]) ≤ 3 × LSN institucional. Na presença de metástases hepáticas, é permitido AST ou ALT até 5 × LSN institucional (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl; CrCl deve ser calculada de acordo com o padrão institucional; a taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥ 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Razão normalizada internacional/tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN institucional (dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo)

  • Não são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
  • Nenhuma administração de fator estimulador de colônias de granulócitos é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
• Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento imediato específico do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de tratamento do estudo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Expectativa de vida ≥ 3 meses
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez dentro de 3 dias após o início do tratamento do estudo
• Agentes compostos por anticorpo HER2 conjugado com um inibidor da topoisomerase 1 e azenosertibe (ZN-c3) são conhecidos por serem teratogênicos; portanto, o WOCBP deve concordar em usar contracepção altamente eficaz desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Pacientes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do tratamento do estudo
• Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é confirmatória) são elegíveis. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa for duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos descritos para WOCBP se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 a 4 semanas entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; este intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação do seu estado pós-menopausa, elas podem retomar o uso da TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Pacientes do sexo masculino envolvidos com WOCBP devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 4 meses após a administração final do tratamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo
• Disposto a se submeter à biópsia conforme exigido pelo estudo (somente expansão da dose)

Critério de exclusão:

• Como o azenosertibe (ZN-c3) é um substrato do CYP3A4, o uso de medicamentos prescritos ou não prescritos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 é proibido, com exceção de inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 que fazem parte do o regime antiemético profilático. A cloroquina/hidroxicloroquina são metabolizadas pelo CYP3A4 e, portanto, devem ser proibidas. Para pacientes que receberam anteriormente inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4, o período de eliminação necessário é de aproximadamente 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos medicamentos do estudo
• Pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais (mAbs)
• Pacientes com comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural , etc.), e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com potencial envolvimento pulmonar (isto é, artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque T-DXd (DS-8201a) e azenosertibe (ZN-c3) apresentam risco potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com T-DXd (DS-8201a) e azenosertib (ZN-c3), a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com T-DXd ( DS-8201a) ou azenosertibe (ZN-c3)
• Pacientes com histórico de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial (DPI), DPI atual ou quando a suspeita de DPI não puder ser descartada por exames de imagem na triagem
• Pacientes com infecções ativas que necessitam de antibióticos no momento do início do tratamento do estudo não são elegíveis
• Pacientes com história de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral ou resultar na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• Pacientes com sinais ou sintomas atuais de obstrução intestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe IIb a IV da New York Heart Association) e/ou níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio, conforme definido de acordo com o fabricante, 28 dias antes da inscrição
• Pacientes com doença da córnea clinicamente significativa
• Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem, shunt peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART). (Drenagem e CART não são permitidos dentro de 2 semanas antes da avaliação de triagem)
• Pacientes com história de Torsades de Pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades de Pointes tenham sido corrigidos
• Com base em uma média de eletrocardiograma (ECG) triplicado de 12 derivações, pacientes com intervalo QT corrigido (QTc) médio em repouso usando a fórmula de Fridericia de > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres na triagem ou história de síndrome congênita do QT longo será excluído
• Pacientes com tratamento prévio com um inibidor WEE1 (escalonamento e expansão da dose)
• Pacientes com tratamento prévio com T-DXd (DS-8201a) ou outros inibidores da topoisomerase (escalonamento e expansão da dose)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com transplante alogênico prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Pacientes com distúrbio gastrointestinal crônico clinicamente significativo com diarreia como sintoma principal; ≥ diarreia grau 2 no início do estudo. Entre em contato com o investigador principal do protocolo (PI) para qualquer paciente com mais de dois episódios de diarreia por dia, em média durante um período de pelo menos 7 dias no momento da triagem, para determinar se a diarreia seria considerada clinicamente significativa
• Pacientes com compressão medular