A trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) és az azenosertib (ZN-c3) rákellenes szerek kombinációjának tesztelése gyomor- vagy más szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A dózisemelés során a betegeknek szövettanilag dokumentált, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes szolid tumorral kell rendelkezniük, amely legalább egy korábbi, metasztatikus környezetben végzett kezelést követően előrehaladott, vagy nem rendelkezik kielégítő alternatív kezelési lehetőséggel, és a következők mindegyikével:

  • HER2 expresszió immunhisztokémiával (IHC) (1+, 2+ vagy 3+) vagy HER2 amplifikáció in situ hibridizációval (ISH) vagy következő generációs szekvenálás (NGS) (bármely Clinical Laboratory Improvements Módosítások [CLIA] platformon), ÉS
  • T-DXd (DS-8201a) – naiv betegség

• A dóziskiterjesztés során a betegeknek szövettanilag dokumentált, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus gyomor- vagy gasztrooesophagealis junctio (GEJ) rákkal kell rendelkezniük, amely legalább egy korábbi, metasztatikus környezetben végzett kezelést követően előrehaladt, és az alábbiak mindegyikével kell rendelkeznie:

  • CCNE1 erősítés, ÉS
  • HER2 expressziója IHC-vel (1+, 2+ vagy 3+) vagy HER2-amplifikáció ISH-val vagy NGS-sel (bármely CLIA platformon), ÉS
  • T-DXd (DS-8201a)-naiv betegség
• A dózisemeléshez és a dózis-kiterjesztéshez a betegek értékelhető vagy mérhető betegségei lehetnek
• A vizsgálat potenciális résztvevőinek fel kellett gyógyulniuk a legutóbbi terápia/beavatkozás klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeiből (AE) a felvétel előtt
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy AE adatok a T-DXd (DS-8201a) azenosertibbel (ZN-c3) kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%). Mind a T-DXd (DS-8201a), mind az azenosertib (ZN-c3) kimerülést okoz, mint káros hatást. Az egymást átfedő káros hatás miatt a teljesítmény állapota nem lehet kevésbé korlátozó

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 10^9/L (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett

• Hemoglobin > 9,0 g/dl (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett

• Thrombocytaszám ≥ 100 × 10^9/l (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett

• A teljes bilirubin ≤ 1,5 a normál intézményi felső határa (ULN). A dokumentált Gilbert-szindróma megengedett, ha az összbilirubin ≤ 3 × intézményi ULN (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST [szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)])/alanin aminotranszferáz (ALT [szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT)]) ≤ 3 × intézményi ULN. Májmetasztázisok jelenlétében az AST vagy ALT az intézményi ULN 5-szöröséig megengedett (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett

• A szérum kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl; a CrCl-t intézményi standard alapján kell kiszámítani; a glomeruláris filtrációs sebesség is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≥ 60 ml/perc az 1.5 kreatininszint feletti betegeknél. × intézményi ULN (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett

• Nemzetközi normalizált arány/protrombin idő és aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 × intézményi ULN (a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

  • A szűrés előtti 1 héten belül nem engedélyezett a vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója
  • A szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül granulocita telep-stimuláló faktor beadása nem megengedett
• A betegek bal kamrai ejekciós frakciójának (LVEF) ≥ 50%-nak kell lennie echocardiogram (ECHO) vagy többcélú felvétel (MUGA) vizsgálat alapján a felvétel előtt 28 napon belül.
• Azok a humán immunhiány vírussal fertőzött betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét
• Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi áttétekkel) vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszeri kezelésre, és a vizsgálati kezelés első ciklusában valószínűleg nem is lesz szükség rá.
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Várható élettartam ≥ 3 hónap
• A fogamzóképes nők (WOCBP) szérum terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 napon belül
• A topoizomeráz 1 inhibitorhoz konjugált HER2 antitestből és azenosertibből (ZN-c3) álló szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak; így a WOCBP-nek bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint legalább 7 hónapig az utolsó vizsgálati kezelés beadása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A nőbetegek nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 7 hónapig.
• Nem fogamzóképes nők a menopauza előtti nők, akiknek dokumentált petevezeték-lekötése vagy méheltávolításuk van; vagy 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiált posztmenopauzás (kérdéses esetekben egyidejű tüszőstimuláló hormon > 40 mIU/ml és ösztradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] vérminta megerősítő). A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a WOCBP-hez vázolt fogamzásgátló módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot. A legtöbb hormonpótló kezelési forma esetében legalább 2-4 hét telik el a terápia leállítása és a vérvétel között; ez az intervallum a HRT típusától és adagjától függ. A posztmenopauzás állapotuk megerősítését követően a vizsgálat ideje alatt fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül folytathatják a HRT alkalmazását.
• A WOCBP-vel érintett férfibetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak, vagy kerülniük kell a közösülést a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 4 hónapig. A férfi betegek nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermát a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, és legalább 4 hónappal az utolsó vizsgálati kezelés beadása után. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. A jogilag felhatalmazott képviselők aláírhatják és tájékozott beleegyezést adhatnak a vizsgálatban résztvevők nevében
• Hajlandó a vizsgálat által megkövetelt biopsziára (csak a dózis kiterjesztése esetén)

Kizárási kritériumok:

• Mivel az azenosertib (ZN-c3) a CYP3A4 szubsztrátja, tilos olyan vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 mérsékelten vagy erős inhibitorai vagy induktorai, kivéve a CYP3A4 mérsékelten vagy erős inhibitorait vagy induktorait, amelyek a CYP3A4 részei. a profilaktikus antiemetikus kezelési rend. A klorokin/hidroxiklorokin a CYP3A4 által metabolizálódik, ezért tiltani kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban mérsékelt vagy erős CYP3A4 inhibitorokat vagy induktorokat kaptak, a szükséges kiürülési időszak körülbelül 5 felezési idő a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a vizsgált gyógyszerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő más monoklonális antitestekkel (mAb) szemben
• Azok a betegek, akiknek klinikailag súlyos tüdőkárosodása van interkurrens tüdőbetegségekből eredően, beleértve, de nem kizárólagosan, bármilyen mögöttes tüdőbetegséget (azaz a vizsgálatba való felvételt követő 3 hónapon belüli tüdőembóliát, súlyos asztmát, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget, restrikciós tüdőbetegséget, pleurális folyadékgyülemet) stb.), valamint bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség, amely potenciálisan tüdőérintettséggel jár (azaz rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, szarkoidózis stb.), vagy korábbi pneumonectomia
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a T-DXd (DS-8201a) és az azenosertib (ZN-c3) potenciálisan teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel az anya T-DXd-vel (DS-8201a) és azenosertibbal (ZN-c3) történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a mellékhatások kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát T-DXd-vel kezelik. DS-8201a) vagy azenosertib (ZN-c3)
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében nem fertőző tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség (ILD), jelenlegi ILD szerepel, vagy akiknél ILD gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással
• Azok a betegek, akik aktív fertőzésben szenvednek, és a vizsgálati kezelés megkezdésekor antibiotikumot igényelnek, nem jogosultak erre
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében felszívódási zavar vagy más olyan állapot szerepel, amely zavarhatja az enterális felszívódást, vagy a tabletták lenyelésének képtelenségét vagy nem hajlandóságát eredményezi
• Olyan betegek, akiknél a bélelzáródás jelenlegi jelei vagy tünetei vannak, beleértve az alapbetegséggel összefüggő szubokkluzív betegséget
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szívinfarktus szerepel a beiratkozás előtt 6 hónapon belül, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association IIb-IV osztály), és/vagy a troponinszint a gyártó által a felvétel előtt 28 nappal összhangban van a szívinfarktusnak megfelelően.
• Klinikailag jelentős szaruhártya-betegségben szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknél pleurális folyadékgyülem, ascites vagy szívburok folyadékgyülem van, amely elvezetést, peritoneális shuntot vagy sejtmentes és koncentrált ascites reinfúziós terápiát (CART) igényel. (A vízelvezetés és a CART nem megengedett a szűrővizsgálatot megelőző 2 héten belül)
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében Torsades de Pointes előfordult, kivéve, ha minden olyan kockázati tényezőt korrigáltak, amely hozzájárult a Torsades de Pointes kialakulásához
• A háromszori 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) átlaga alapján olyan betegek, akiknek átlagos nyugalmi korrigált QT- (QTc) intervallumuk a Fridericia képlet szerint > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél a szűrés során, vagy akiknek az anamnézisében veleszületett hosszú QT-szindróma szerepel. ki lesz zárva
• Előzetesen WEE1 gátlóval kezelt betegek (dózisemelés és dózisnövelés)
• T-DXd-vel (DS-8201a) vagy más topoizomeráz-gátlóval korábban kezelt betegek (dózisemelés és dózis-kiterjesztés)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Korábban allogén szervátültetésen átesett betegek, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Klinikailag jelentős krónikus gyomor-bélrendszeri rendellenességben szenvedő betegek, akiknek fő tünete a hasmenés; ≥ 2. fokozatú hasmenés a kiinduláskor. Kérjük, vegye fel a kapcsolatot a protokoll vezető vizsgálójával (PI) minden olyan beteg esetében, akinél a szűrés időpontjában legalább 7 napos időszak átlagában napi kettőnél több hasmenéses epizód jelentkezik, hogy megállapítsa, a hasmenés klinikailag jelentősnek tekinthető-e.
• Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek