Testování kombinace protinádorových léků Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) a Azenosertib (ZN-c3) u pacientů s žaludečními nebo jinými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Při eskalaci dávky musí mít pacienti histologicky zdokumentovaný lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický solidní nádor, který progredoval po alespoň jedné předchozí linii léčby v metastatickém nastavení nebo nemá žádnou uspokojivou alternativní možnost léčby a všechny následující:

  • Exprese HER2 pomocí imunohistochemie (IHC) (1+, 2+ nebo 3+) nebo amplifikace HER2 hybridizací in situ (ISH) nebo sekvenováním nové generace (NGS) (na jakékoli platformě Clinical Laboratory Improvements Additional [CLIA]), A
  • T-DXd (DS-8201a) - naivní onemocnění

• Při rozšíření dávky musí mít pacienti histologicky zdokumentovaný lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický karcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ), který progredoval po alespoň jedné předchozí linii léčby v metastatickém nastavení, a musí mít všechny následující:

  • CCNE1 amplifikace, AND
  • exprese HER2 pomocí IHC (1+, 2+ nebo 3+) nebo amplifikace HER2 pomocí ISH nebo NGS (na jakékoli platformě CLIA), A
  • T-DXd (DS-8201a)-naivní onemocnění
• Pro eskalaci dávky a expanzi dávky mohou mít pacienti hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění
• Potenciální účastníci studie by se měli před zařazením do studie zotavit z klinicky významných nežádoucích příhod (AE) jejich poslední terapie/intervence
• Věk ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo AE o použití T-DXd (DS-8201a) v kombinaci s azenosertibem (ZN-c3) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %). Jak T-DXd (DS-8201a), tak azenosertib (ZN-c3) mají únavu jako nežádoucí účinek. Vzhledem k překrývajícímu se nepříznivému účinku nemůže být výkonnostní stav méně omezující

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l (do 7 dnů od zahájení studie)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

• Hemoglobin > 9,0 g/dl (do 7 dnů od zahájení studie)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

• Krevní destičky ≥ 100 × 10^9/l (do 7 dnů od zahájení studijní léčby)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN). Zdokumentovaný Gilbertův syndrom je povolen, pokud je celkový bilirubin ≤ 3 × institucionální ULN (do 7 dnů od zahájení studijní léčby)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

• Aspartátaminotransferáza (AST [sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)])/alaninaminotransferáza (ALT [sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)]) ≤ 3 × institucionální ULN. V případě jaterních metastáz je povoleno AST nebo ALT až do 5násobku ústavní horní hranice normy (do 7 dnů od zahájení studijní léčby)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl; CrCl by se měl vypočítat podle institucionálního standardu; místo kreatininu nebo CrCl lze použít také glomerulární filtraci) ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 × ústavní ULN (do 7 dnů od zahájení studijní léčby)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

• Mezinárodní normalizovaný poměr/protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ústavní ULN (do 7 dnů od zahájení studie)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % buď na echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 28 dnů před zařazením
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá léčba specifická pro CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu studijní léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 3 dnů od zahájení studijní léčby
• Látky složené z HER2 protilátky konjugované s inhibitorem topoizomerázy 1 a azenosertibem (ZN-c3) jsou známé jako teratogenní; WOCBP tedy musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po konečném podání studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacientky nesmějí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po konečné aplikaci studijní léčby
• Ženy v neplodném věku definované jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je vhodný vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 147 pmol/l] potvrzujícím). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce nastíněných pro WOCBP, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení svého postmenopauzálního stavu mohou během studie znovu užívat HRT bez použití antikoncepční metody
• Mužští pacienti zapojení do WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví nesmějí zmrazit ani darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a alespoň 4 měsíce po podání závěrečné studijní léčby. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas
• Ochota podstoupit biopsii podle požadavků studie (pouze rozšíření dávky)

Kritéria vyloučení:

• Vzhledem k tomu, že azenosertib (ZN-c3) je substrátem CYP3A4, je zakázáno používání léků na předpis nebo bez předpisu, o nichž je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, s výjimkou středně silných nebo silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4, které jsou součástí profylaktický antiemetický režim. Chlorochin/hydroxychlorochin je metabolizován CYP3A4, a proto by měl být zakázán. U pacientů, kteří dříve užívali středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, je požadovaná doba vymývání přibližně 5 poločasů před zahájením studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované léky
• Pacienti, kteří mají v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky (mAb)
• Pacienti s klinicky závažným plicním postižením v důsledku interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s potenciálním postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože T-DXd (DS-8201a) a azenosertib (ZN-c3) mají potenciální riziko teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko AE u kojených dětí sekundární k léčbě matky T-DXd (DS-8201a) a azenosertibem (ZN-c3), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena T-DXd ( DS-8201a) nebo azenosertib (ZN-c3)
• Pacienti s anamnézou neinfekční pneumonitidy/intersticiální plicní choroby (ILD), současnou intersticiální plicní chorobou nebo tam, kde suspektní ILD nelze vyloučit zobrazením při screeningu
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující antibiotika v době zahájení studijní léčby nejsou vhodní
• Pacienti s anamnézou malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky
• Pacienti se současnými známkami nebo příznaky obstrukce střev včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením, symptomatickým městnavým srdečním selháním (třída IIb až IV New York Heart Association) a/nebo hladinami troponinu odpovídajícími infarktu myokardu, jak je definováno výrobcem 28 dní před zařazením
• Pacienti s klinicky významným onemocněním rohovky
• Pacienti s pleurálním výpotkem, ascitem nebo perikardiálním výpotkem, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo bezbuněčnou a koncentrovanou reinfuzní terapii ascitu (CART). (Odvodnění a CART nejsou povoleny během 2 týdnů před screeningovým hodnocením)
• Pacienti s anamnézou Torsades de Pointes, pokud nebyly opraveny všechny rizikové faktory, které přispěly k Torsades de Pointes
• Na základě průměru trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG), pacienti s průměrným klidovým korigovaným QT (QTc) intervalem pomocí Fridericia vzorce > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy při screeningu nebo s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT bude vyloučen
• Pacienti s předchozí léčbou inhibitorem WEE1 (eskalace dávky a expanze dávky)
• Pacienti s předchozí léčbou T-DXd (DS-8201a) nebo jinými inhibitory topoizomerázy (eskalace dávky a expanze dávky)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Pacienti s klinicky významnou chronickou gastrointestinální poruchou s průjmem jako hlavním příznakem; ≥ průjem 2. stupně na začátku. Kontaktujte, prosím, hlavního zkoušejícího protokolu (PI) u každého pacienta s více než dvěma epizodami průjmu za den v průměru za období alespoň 7 dnů v době screeningu, abyste zjistili, zda by byl průjem považován za klinicky významný.
• Pacienti s kompresí míchy