Testing av kombinasjonen av kreftmedisinene Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) og Azenosertib (ZN-c3) hos pasienter med mage eller andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

• I doseøkningen må pasienter ha en histologisk dokumentert lokalt avansert, uopererbar eller metastatisk solid svulst som har progrediert etter minst én tidligere behandlingslinje i metastatisk setting, eller som ikke har noen tilfredsstillende alternativ behandling og alle følgende:

  • HER2-ekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) (1+, 2+ eller 3+) eller HER2-amplifikasjon ved in situ hybridisering (ISH) eller neste generasjons sekvensering (NGS) (på en hvilken som helst Clinical Laboratory Improvements Amendments [CLIA]-plattform), OG
  • T-DXd (DS-8201a)-naiv sykdom

• I doseutvidelsen må pasienter ha histologisk dokumentert lokalt avansert, ikke-opererbar eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) kreft som har progrediert etter minst én tidligere behandlingslinje i metastatisk setting, og ha alt av følgende:

  • CCNE1 forsterkning, OG
  • HER2-ekspresjon ved IHC (1+, 2+ eller 3+) eller HER2-amplifikasjon ved ISH eller NGS (på hvilken som helst CLIA-plattform), OG
  • T-DXd (DS-8201a)-naiv sykdom
• For doseøkning og doseutvidelse kan pasienter ha evaluerbar eller målbar sykdom
• Potensielle forsøksdeltakere bør ha kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger (AE) av sin siste behandling/intervensjon før påmelding
• Alder ≥ 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller AE-data om bruk av T-DXd (DS-8201a) i kombinasjon med azenosertib (ZN-c3) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %). Både T-DXd (DS-8201a) og azenosertib (ZN-c3) har tretthet som en negativ effekt. På grunn av den overlappende negative effekten kan ikke ytelsesstatusen være mindre restriktiv

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 10^9/L (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandlingen)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

• Hemoglobin > 9,0 g/dL (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

• Blodplater ≥ 100 × 10^9/L (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

• Total bilirubin ≤ 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dokumentert Gilbert syndrom er tillatt hvis total bilirubin er ≤ 3 × institusjonell ULN (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

• Aspartataminotransferase (AST [serumglutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)])/alaninaminotransferase (ALT [serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)]) ≤ 3 × institusjonell ULN. I nærvær av levermetastaser er ASAT eller ALAT opptil 5 × institusjonell ULN tillatt (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandlingen)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl; CrCl bør beregnes per institusjonsstandard; glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥ 60 ml/min for pasienter med kreatinin5-nivåer > 1. × institusjonell ULN (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

• Internasjonalt normalisert forhold/protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × institusjonell ULN (innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering
• Pasienter må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før registrering
• Humant immunsviktvirus-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av studiebehandlingen
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Forventet levealder ≥ 3 måneder
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 3 dager etter oppstart av studiebehandlingen
• Midler sammensatt av HER2-antistoff konjugert til en topoisomerase 1-hemmer og azenosertib (ZN-c3) er kjent for å være teratogene; WOCBP må derfor godta å bruke svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden og i minst 7 måneder etter avsluttende studiebehandlingsadministrering. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinnelige pasienter må ikke donere eller ta ut egg til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden og i minst 7 måneder etter den endelige studiebehandlingsadministrasjonen
• Kvinner i ikke-fertil alder definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekreftende) kvalifisert. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalderstatus er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er skissert for WOCBP hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av postmenopausal status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av prevensjonsmetode
• Mannlige pasienter involvert med WOCBP må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsform eller unngå samleie fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden og minst 4 måneder etter den endelige studiebehandlingen. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakerne
• Villig til å gjennomgå biopsi som kreves av studien (kun doseutvidelse)

Ekskluderingskriterier:

• Siden azenosertib (ZN-c3) er et substrat for CYP3A4, er bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 forbudt med unntak av moderate eller sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 som er en del av det profylaktiske antiemetiske regimet. Klorokin/hydroksyklorokin metaboliseres av CYP3A4 og bør derfor forbys. For pasienter som tidligere har fått moderate eller sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4, er den nødvendige utvaskingsperioden ca. 5 halveringstider før studiebehandlingen starter
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemedikamentene
• Pasienter som har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer (mAbs)
• Pasienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen 3 måneder etter innmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungeeffusjon, lungeemboli , etc.), og alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med potensiell lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi T-DXd (DS-8201a) og azenosertib (ZN-c3) har potensiell risiko for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for AE hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med T-DXd (DS-8201a) og azenosertib (ZN-c3), bør amming avbrytes hvis moren behandles med T-DXd ( DS-8201a) eller azenosertib (ZN-c3)
• Pasienter med tidligere ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD), nåværende ILD, eller hvor mistanke om ILD ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening
• Pasienter med aktive infeksjoner som krever antibiotika på tidspunktet for studiebehandlingsstart er ikke kvalifisert
• Pasienter med tidligere malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon eller resulterer i manglende evne eller vilje til å svelge piller
• Pasienter med aktuelle tegn eller symptomer på tarmobstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til underliggende sykdom
• Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse IIb til IV) og/eller troponinnivåer i samsvar med hjerteinfarkt som definert i henhold til produsenten 28 dager før innmelding
• Pasienter med klinisk signifikant hornhinnesykdom
• Pasienter med pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART). (Drenering og CART er ikke tillatt innen 2 uker før screeningvurdering)
• Pasienter med historie med Torsades de Pointes med mindre alle risikofaktorer som bidro til Torsades de Pointes har blitt korrigert
• Basert på et gjennomsnitt av triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), pasienter med et gjennomsnittlig hvilekorrigert QT (QTc)-intervall ved bruk av Fridericia-formelen på > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner ved screening eller en historie med medfødt lang QT-syndrom vil bli ekskludert
• Pasienter med tidligere behandling med en WEE1-hemmer (doseeskalering og doseutvidelse)
• Pasienter med tidligere behandling med T-DXd (DS-8201a) eller andre topoisomerasehemmere (doseeskalering og doseutvidelse)
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med tidligere allogen organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter med klinisk signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom; ≥ grad 2 diaré ved baseline. Vennligst kontakt protokollens hovedforsker (PI) for alle pasienter med mer enn to episoder med diaré per dag i gjennomsnitt over minst en 7-dagers periode på tidspunktet for screening for å avgjøre om diaréen vil anses som klinisk signifikant
• Pasienter med ryggmargskompresjon