Testen van de combinatie van de antikankermedicijnen Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) en Azenosertib (ZN-c3) bij patiënten met maag- of andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Bij de dosisescalatie moeten patiënten een histologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde, niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide tumor hebben die is verergerd na ten minste één eerdere behandelingslijn in de gemetastaseerde setting of die geen bevredigende alternatieve behandelingsoptie heeft, en al het volgende:

  • HER2-expressie door immunohistochemie (IHC) (1+, 2+ of 3+) of HER2-amplificatie door in situ hybridisatie (ISH) of next-generation sequencing (NGS) (op elk Clinical Laboratory Improvements Amendments [CLIA]-platform), EN
  • T-DXd (DS-8201a)-naïeve ziekte

• Bij de dosisuitbreiding moeten patiënten histologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde, niet-reseceerbare of gemetastaseerde maag- of gastro-oesofageale junctiekanker hebben die is verergerd na ten minste één eerdere behandelingslijn in de gemetastaseerde setting, en moeten ze alle volgende kenmerken hebben:

  • CCNE1-versterking, AND
  • HER2-expressie door IHC (1+, 2+ of 3+) of HER2-amplificatie door ISH of NGS (op elk CLIA-platform), EN
  • T-DXd (DS-8201a)-naïeve ziekte
• Bij dosisescalatie en dosisuitbreiding kunnen patiënten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben
• Potentiële deelnemers aan het onderzoek moeten vóór deelname aan het onderzoek hersteld zijn van klinisch significante bijwerkingen (AE’s) van hun meest recente therapie/interventie
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van T-DXd (DS-8201a) in combinatie met azenosertib (ZN-c3) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%). Zowel T-DXd (DS-8201a) als azenosertib (ZN-c3) hebben vermoeidheid als bijwerking. Vanwege het overlappende negatieve effect kan de prestatiestatus niet minder beperkend zijn

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 10^9/l (binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling

• Hemoglobine > 9,0 g/dl (binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling

• Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l (binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN). Gedocumenteerd Gilbert-syndroom is toegestaan ​​als het totale bilirubine ≤ 3 x institutionele ULN is (binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling

• Aspartaataminotransferase (AST [serumglutamaat-oxaalazijntransaminase (SGOT)])/alanineaminotransferase (ALT [serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)]) ≤ 3 × institutionele ULN. In aanwezigheid van levermetastasen is AST of ALT tot 5 x institutionele ULN toegestaan ​​(binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling

• Serumcreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl; CrCl moet worden berekend volgens de institutionele standaard; glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥ 60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN (binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling

• Internationaal genormaliseerde ratio/protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 × institutionele ULN (binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling)

  • Binnen 1 week voorafgaand aan de screening zijn geen transfusies met rode bloedcellen of bloedplaatjes toegestaan
  • Er is geen toediening van granulocytkoloniestimulerende factor toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling
• Patiënten moeten binnen 28 dagen vóór inschrijving een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% hebben via een echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA) -scan
• Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus en een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden, komen in aanmerking voor deze studie
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste cyclus van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Levensverwachting ≥ 3 maanden
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 3 dagen na aanvang van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben
• Het is bekend dat middelen bestaande uit HER2-antilichaam geconjugeerd aan een topoisomerase 1-remmer en azenosertib (ZN-c3) teratogeen zijn; daarom moet de WOCBP ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van screening en gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van screening en gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling.
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als vrouwen in de pre-menopauze met gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon > 40 mIE/ml en estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/l] bevestigend) in aanmerking komen. Vrouwen die hormoonsubstitutietherapie (HST) ondergaan en bij wie twijfel bestaat over de menopauze, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken die zijn beschreven voor WOCBP als zij hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voordat ze zich inschrijven voor de studie. Bij de meeste vormen van HST zullen er minstens 2 tot 4 weken verstrijken tussen het staken van de behandeling en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik van een anticonceptiemethode
• Mannelijke patiënten die betrokken zijn bij WOCBP moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden vanaf het moment van screening en gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode en ten minste 4 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Het bewaren van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven
• Bereid om een ​​biopsie te ondergaan zoals vereist door het onderzoek (alleen dosisuitbreiding)

Uitsluitingscriteria:

• Omdat azenosertib (ZN-c3) een substraat is van CYP3A4, is het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, verboden, met uitzondering van matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 die deel uitmaken van het profylactische anti-emetische regime. Chloroquine/hydroxychloroquine worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en moeten daarom verboden worden. Voor patiënten die eerder matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 hebben gekregen, bedraagt ​​de vereiste wash-outperiode ongeveer 5 halfwaardetijden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen (mAbs)
• Patiënten met een klinisch ernstig longprobleem als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een onderliggende longaandoening (d.w.z. longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.), en alle auto-immuunziekten, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met mogelijke longbetrokkenheid (d.w.z. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose, enz.), of eerdere pneumonectomie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat T-DXd (DS-8201a) en azenosertib (ZN-c3) een potentieel risico hebben op teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met T-DXd (DS-8201a) en azenosertib (ZN-c3), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met T-DXd ( DS-8201a) of azenosertib (ZN-c3)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD), huidige ILD, of bij wie een vermoedelijke ILD niet kan worden uitgesloten door beeldvorming tijdens de screening
• Patiënten met actieve infecties die antibiotica vereisen op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of die resulteert in het onvermogen of de onwil om pillen te slikken
• Patiënten met huidige tekenen of symptomen van darmobstructie, waaronder subocclusieve ziekten die verband houden met de onderliggende ziekte
• Patiënten met een medische voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse IIb tot IV) en/of troponineniveaus die consistent zijn met een hartinfarct zoals gedefinieerd door de fabrikant 28 dagen vóór inschrijving
• Patiënten met klinisch significante hoornvliesaandoeningen
• Patiënten met pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of celvrije en geconcentreerde ascites-herinfusietherapie (CART) nodig is. (Drainage en CART zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de screeningsbeoordeling)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van Torsades de Pointes, tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan Torsades de Pointes zijn gecorrigeerd
• Gebaseerd op een gemiddeld drievoudig elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen, patiënten met een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust met behulp van de Fridericia-formule van > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen bij screening of een voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom zal worden uitgesloten
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een WEE1-remmer (dosisescalatie en dosisuitbreiding)
• Patiënten die eerder zijn behandeld met T-DXd (DS-8201a) of andere topo-isomeraseremmers (dosisescalatie en dosisuitbreiding)
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met een eerdere allogene orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie
• Patiënten met een klinisch significante chronische maagdarmstoornis met diarree als hoofdsymptoom; ≥ graad 2 diarree bij baseline. Neem contact op met de hoofdonderzoeker (PI) van het protocol voor elke patiënt met gemiddeld meer dan twee episoden van diarree per dag, gemiddeld over een periode van ten minste zeven dagen, op het moment van screening om te bepalen of de diarree als klinisch significant wordt beschouwd.
• Patiënten met compressie van het ruggenmerg