Effekt og sikkerhed af bempedosyre i forbindelse med anti-PCSK9 og ezetimib hos statin-intolerante patienter (BESAFE)

Statinintolerans forekommer hos op til 15-20 % af de behandlede patienter. Den kombinerede brug af Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9)-hæmmere med ezetimibe udføres almindeligvis hos disse patienter og er blevet forbundet med en estimeret LDL-C-reduktion på 65-70 %. Denne lægemiddelkombination kan være utilstrækkelig til at nå LDL-C-målet hos høj- og meget højrisikopatienter med statinintolerance, også i betragtning af de mål, der anbefales af de nuværende internationale retningslinjer. Også eskaleringer af PCSK9-hæmmerdoseringer mislykkes ofte i at nå målet. Fordobling af dosis af alirocumab fra 75 mg til 150 mg, når det administreres som monoterapi, bestemmer en yderligere reduktion på kun 3,6 % af LDL-C serumniveauet. Den fulde dosis af Evolocumab (420 mg hver anden uge) blev kun godkendt i forbindelse med homozygot velkendt hyperkolesterolæmi.

Bempedosyre er et oralt prodrug én gang dagligt, metaboliseret i leveren til en aktiv hæmmer af ATP-citratlyase, blokerer kolesterolsyntesen opstrøms for 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase og øger derved hepatisk ekspression af LDL-receptoren. og faldende cirkulerende LDL-C-niveauer.

CLEAR (kolesterolsænkning via bempedosyre, et ACL-hæmmende regime) Harmony-forsøg viste, at bempedosyre ud over maksimalt tolereret statinbehandling ikke førte til en højere forekomst af bivirkninger sammenlignet med placebo og signifikant sænkede LDL-C-niveauer. I CLEAR Serenity-studiet viste bempedosyre en sikker og effektiv profil sammenlignet med placebo hos patienter med statinintolerance. I CLEAR Tranquility tilvejebragte det en oral terapeutisk mulighed, der var komplementær til ezetimibe hos patienter, der var intolerante over for højdosis statiner, og som krævede yderligere LDL-C-sænkning.

Den synergistiske effekt af bempedosyre plus PCSK9-hæmmere er blevet undersøgt af et fase 2-forsøg (NCT03193047), som viste en statistisk overlegenhed af bempedosyre plus evolocumab-strategi versus placebo plus evolocumab i form af procentvis ændring i LDL-C op til 2 måneder. Hidtil har ingen randomiseret fase 3 kliniske undersøgelser evalueret effekten af ​​bempedosyre i forbindelse med anti-PCSK9 og ezetimib hos statin-intolerante patienter, der ikke opnår det anbefalede LDL-C-mål.

Forskerne antog, at forbindelsen mellem bempedosyre og PCSK9-hæmmere og ezetimib kan være sikker og effektiv til at reducere LDL-C hos statin-intolerante patienter.