Skuteczność i bezpieczeństwo kwasu bempediowego w skojarzeniu z anty-PCSK9 i ezetimibem u pacjentów nietolerujących statyn (BESAFE)

Nietolerancja statyn występuje u 15-20% leczonych pacjentów. U tych pacjentów często stosuje się skojarzone stosowanie inhibitorów konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) z ezetymibem i wiąże się to z szacunkową redukcją LDL-C o 65–70%. To połączenie leków może być niewystarczające do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C u pacjentów z nietolerancją statyn wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, również biorąc pod uwagę cele zalecane w aktualnych międzynarodowych wytycznych. Ponadto zwiększenie dawki inhibitora PCSK9 często nie pozwala osiągnąć celu. Podwojenie dawki alirokumabu z 75 mg do 150 mg, podawanego w monoterapii, powoduje dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C w surowicy jedynie o 3,6%. Pełna dawka ewolokumabu (420 mg co dwa tygodnie) została zatwierdzona jedynie w przypadku homozygotycznej hipercholesterolemii znanej.

Kwas bempediowy jest doustnym prolekiem stosowanym raz na dobę, metabolizowanym w wątrobie do aktywnego inhibitora liazy cytrynianowej ATP, blokującego syntezę cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, zwiększając w ten sposób ekspresję wątrobową receptora LDL i zmniejszenie krążącego poziomu LDL-C.

Badanie CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony wykazało, że kwas bempediowy w połączeniu z terapią maksymalnie tolerowanymi statynami nie powodował większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z placebo i znacząco obniżał stężenie LDL-C. W badaniu CLEAR Serenity kwas bempediowy wykazał bezpieczny i skuteczny profil w porównaniu z placebo u pacjentów z nietolerancją statyn. W badaniu CLEAR Tranquility stanowił doustną opcję terapeutyczną uzupełniającą ezetymib u pacjentów nietolerujących statyn w dużych dawkach, którzy wymagali dodatkowego obniżenia stężenia LDL-C.

Synergistyczne działanie kwasu bempediowego i inhibitorów PCSK9 badano w jednym badaniu fazy 2 (NCT03193047), które wykazało statystyczną wyższość strategii leczenia kwasem bempediowym i ewolokumabem w porównaniu z placebo i ewolokumabem pod względem procentowej zmiany stężenia LDL-C w okresie do 2 miesięcy. Do chwili obecnej w żadnym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy nie oceniano wpływu kwasu bempediowego w skojarzeniu z anty-PCSK9 i ezetimibem u pacjentów z nietolerancją statyn, którzy nie osiągnęli zalecanego docelowego stężenia cholesterolu LDL.

Badacze postawili hipotezę, że skojarzenie kwasu bempediowego z inhibitorami PCSK9 i ezetymibem może być bezpieczne i skuteczne w obniżaniu poziomu LDL-C u pacjentów nietolerujących statyn.