Wirksamkeit und Sicherheit von Bempedosäure in Verbindung mit Anti-PCSK9 und Ezetimib bei Patienten mit Statinintoleranz (BESAFE)

Eine Statinintoleranz tritt bei bis zu 15–20 % der behandelten Patienten auf. Die kombinierte Anwendung von Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Inhibitoren (PCSK9) mit Ezetimib wird bei diesen Patienten häufig durchgeführt und ist mit einer geschätzten LDL-C-Reduktion von 65–70 % verbunden. Diese Arzneimittelkombination reicht möglicherweise nicht aus, um den LDL-C-Zielwert bei Hoch- und Höchstrisikopatienten mit Statinintoleranz zu erreichen, auch unter Berücksichtigung der in den aktuellen internationalen Leitlinien empfohlenen Ziele. Auch Dosissteigerungen des PCSK9-Inhibitors führen häufig nicht zum Erreichen des Ziels. Eine Verdoppelung der Alirocumab-Dosis von 75 mg auf 150 mg führt bei Verabreichung als Monotherapie zu einer weiteren Senkung des LDL-C-Serumspiegels um nur 3,6 %. Die volle Dosis Evolocumab (420 mg alle zwei Wochen) wurde nur bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zugelassen.

Bempedosäure ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Prodrug, das in der Leber zu einem aktiven Inhibitor der ATP-Citrat-Lyase metabolisiert wird, die Cholesterinsynthese vor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase blockiert und dadurch die hepatische Expression des LDL-Rezeptors erhöht und Senkung der zirkulierenden LDL-C-Spiegel.

Die CLEAR-Harmony-Studie (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) zeigte, dass Bempedoinsäure zusätzlich zur maximal verträglichen Statintherapie nicht zu einer höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Placebo führte und die LDL-C-Spiegel signifikant senkte. In der CLEAR Serenity-Studie zeigte Bempedosäure im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Statinintoleranz ein sicheres und wirksames Profil. Im CLEAR Tranquility bot es eine orale Therapieoption als Ergänzung zu Ezetimib bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber hochdosierten Statinen, die eine zusätzliche LDL-C-Senkung benötigten.

Die synergistische Wirkung von Bempedoinsäure plus PCSK9-Inhibitoren wurde in einer Phase-2-Studie (NCT03193047) untersucht, die eine statistische Überlegenheit der Bempedoinsäure plus Evolocumab-Strategie gegenüber Placebo plus Evolocumab hinsichtlich der prozentualen Veränderung des LDL-C über einen Zeitraum von bis zu 2 Monaten zeigte. Bisher wurde in keiner randomisierten klinischen Phase-3-Studie die Wirkung von Bempedoinsäure in Verbindung mit Anti-PCSK9 und Ezetimib bei Patienten mit Statinintoleranz untersucht, die den empfohlenen LDL-C-Zielwert nicht erreichen.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Kombination von Bempedosäure mit PCSK9-Inhibitoren und Ezetimib bei der Senkung von LDL-C bei Patienten mit Statinintoleranz sicher und wirksam sein könnte.