Eficácia e segurança do ácido bempedoico em associação com anti-PCSK9 e ezetimiba em pacientes com intolerância a estatinas (BESAFE)

A intolerância às estatinas ocorre em até 15-20% dos pacientes tratados. O uso combinado de inibidores da Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin tipo 9 (PCSK9) com ezetimiba é comumente realizado nesses pacientes e tem sido associado a uma redução estimada de LDL-C de 65-70%. Esta combinação de medicamentos pode ser insuficiente para atingir a meta de LDL-C em pacientes de alto e muito alto risco com intolerância às estatinas, considerando também as metas recomendadas pelas atuais diretrizes internacionais. Além disso, o aumento da dosagem do inibidor de PCSK9 frequentemente falha em atingir a meta. A duplicação da dosagem do alirocumabe de 75 mg para 150 mg, quando administrado em monoterapia, determina uma redução adicional de apenas 3,6% do nível sérico de LDL-C. A dose completa de Evolocumabe (420 mg a cada duas semanas) foi aprovada apenas no contexto de hipercolesterolemia familiar homozigótica.

O ácido bempedoico é um pró-fármaco oral, de administração única diária, metabolizado no fígado em um inibidor ativo da ATP-citrato liase, bloqueando a síntese do colesterol a montante da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase e, assim, aumentando a expressão hepática do receptor LDL. e diminuindo os níveis circulantes de LDL-C.

O ensaio CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony demonstrou que o ácido bempedoico, em adição à terapêutica com estatinas máxima tolerada, não conduziu a uma maior incidência de acontecimentos adversos em comparação com o placebo e reduziu significativamente os níveis de LDL-C. No estudo CLEAR Serenity, o ácido bempedoico demonstrou um perfil seguro e eficaz em comparação com o placebo em doentes com intolerância às estatinas. No CLEAR Tranquility, forneceu uma opção terapêutica oral complementar à ezetimiba em pacientes intolerantes a altas doses de estatinas que necessitavam de redução adicional do LDL-C.

O efeito sinérgico do ácido bempedoico mais inibidores de PCSK9 foi investigado por um ensaio de fase 2 (NCT03193047), que demonstrou uma superioridade estatística da estratégia de ácido bempedoico mais evolocumab versus placebo mais evolocumab em termos de alteração percentual no LDL-C até 2 meses. Até à data, nenhum ensaio clínico aleatorizado de fase 3 avaliou o efeito do ácido bempedoico em associação com anti-PCSK9 e ezetimiba em doentes intolerantes a estatinas que não atingiram a meta recomendada de LDL-C.

Os investigadores levantaram a hipótese de que a associação de ácido bempedoico com inibidores de PCSK9 e ezetimiba pode ser segura e eficaz na redução do LDL-C em pacientes com intolerância a estatinas.