En undersøgelse af WZTL-002 CAR T-celler til voksne med recidiverende storcellet B-celle lymfom (ENABLE-2)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for informeret samtykke
2. Underskrevet skriftligt informeret samtykke til denne retssag

3. Biopsi-bevist tilbagefald eller behandlingsrefraktært B-celle non-Hodgkin lymfom af følgende undertyper i henhold til 2022 WHO klassificering af hæmatolymphoid tumorer

   • Store B-celle lymfomer af følgende histologiske undertyper:

     • Diffus LBCL, ikke andet specificeret
     • Diffus storcellet B-celle lymfom/høj grad B-celle lymfom med MYC og BCL2 omlejringer
     • Stort B-celle lymfom med IRF4 omlejring
     • Højgradig B-celle lymfom med 11q aberrationer
     • Højgradigt B-celle lymfom, ikke andet specificeret
     • Primært mediastinalt stort B-celle lymfom
     • Follikulært stort B-cellet lymfom
     • EBV-positivt diffust storcellet B-celle lymfom, ikke andet specificeret
     • Diffust storcellet B-celle lymfom forbundet med kronisk inflammation
   • Stort B-celle lymfom af en af ​​ovennævnte undertyper, der er transformeret fra follikulært eller marginal zone lymfom
4. Modtaget tilstrækkelig førstelinjes lymfomterapi til den kvalificerende histologi (som defineret i inklusionskriterium 3 ovenfor), omfattende mindst 2 cyklusser af et standardkombinationsregime, der inkorporerer et antracyklin og et anti-CD20 monoklonalt antistof

5. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom, der opfylder et af følgende kriterier:

   • Tilbagefaldende eller refraktær inden for 12 måneder efter førstelinje-kemoimmunterapi, defineret som:

     • Progressiv sygdom efter ≥ 2 cyklusser med kemoimmunterapi, eller
     • Stabil sygdom efter ≥ 4 cyklusser med kemoimmunterapi, eller
     • Delvis respons efter ≥ 6 cyklusser med kemoimmunterapi, eller
     • Fuldstændig respons efterfulgt af biopsi-bevist tilbagefald inden for 12 måneder efter afslutning af første-line kemoimmunterapi.

   • Tilbagefaldende eller refraktær efter anden linje kemoimmunterapi, defineret som:

     • Manglende fuldstændig respons på eller tilbagefald efter autolog stamcelletransplantation som en del af andenlinjebehandlingen for den kvalificerende histologi, eller
     • Manglende evne til at fortsætte til autolog stamcelletransplantation på grund af manglende respons på 2 cyklusser af anden linje kemoimmunterapi, der inkorporerer både et platinmiddel og et anti-CD20 monoklonalt antistof
6. Positron-emissionstomografi (PET) positiv sygdom i henhold til Lugano 2014-kriterierne
7. Tilgængeligt tumorvæv (bestående af en vævsblok eller mindst 6 ufarvede objektglas) til central histologisk gennemgang
8. Lymfomrelateret levetid mindst 12 uger, og forventet levetid relateret til andre tilstande end lymfom mindst 12 måneder
9. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret ved:

    • Neutrofiler ≥ 1,0 × 10^9/L, og blodplader ≥ 75 × 10^9/L, og
    • Lymfocytter ≥ 0,3 × 10^9/L
11. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret ved kreatininclearance (CrCl) ≥ 45 mL/min ved hjælp af det modificerede Cockroft Gault-estimat eller som vurderet ved direkte måling.
12. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret ved serumbilirubin < 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det kan tilskrives Gilberts syndrom) og alanintransaminase og aspartataminotransferase < 3 × ULN.
13. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ≤ Grad 1 dyspnø i henhold til NCI CTCAE v5.0, og iltmætning (sO2) ≥ 92 % på rumluft.
14. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % vurderet ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA), udført inden for 28 dage efter påbegyndelse af screening.

15. For kvindelige deltagere:

    • Accepter at bruge kondom, hvis du udøver seksuel aktivitet med en partner under lymfodepleterende kemoterapi, og
    • Hvis af reproduktionspotentiale accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra indskrivningstidspunktet indtil mindst 12 måneder efter administration af WZTL-002, eller

    • Er ikke af reproduktionspotentiale defineret som enten,

      • være amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder med FSH 30 ≥ IE/L, eller
      • tidligere har gennemgået en steriliseringsprocedure

16. For mandlige deltagere:

    • Accepter at bruge kondom, hvis du udøver seksuel aktivitet med en partner under lymfodepleterende kemoterapi, og
    • Hvis du udfører seksuel aktivitet med en kvindelig partner med reproduktionspotentiale, accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra tilmeldingstidspunktet indtil mindst 12 måneder efter administration af WZTL-002, og
    • Aftal ikke at donere sæd til undfangelse eller at give kønsceller til in vitro fertilisering i mindst 12 måneder efter administration af WZTL-002
17. Deltageren accepterer ikke at donere blodkomponenter på noget tidspunkt efter at have modtaget WZTL-002

Ekskluderingskriterier:

1. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom. Hos patienter med en anamnese med CNS-sygdom eller en klinisk mistanke om aktuel CNS-sygdom, skal lumbalpunktur og MR-hjerne udføres inden for 30 dage efter tilmelding for at udelukke aktuel CNS-involvering.
2. Aktiv CNS-patologi, herunder: epilepsi, anfald inden for det foregående år, afasi, parese, slagtilfælde, demens, psykose inden for det foregående år, alvorlig hjerneskade, Parkinsons sygdom eller cerebellar sygdom

3. B-celle non-Hodgkin-lymfom af følgende undertyper, i henhold til 2022 WHO-klassificeringen af ​​hæmatolymphoide tumorer:

   • Richter transformation af kronisk lymfatisk leukæmi
   • T-celle/histiocyt-rig LBCL
   • Primær LBCL af immunprivilegerede steder
   • Væskeoverbelastning forbundet LBCL
   • Fibrin-associeret LBCL
   • Plasmablastisk lymfom
   • Mediastinal gråzone lymfom
   • Intravaskulær LBCL
   • ALK-positivt stort B-celle lymfom
   • Lymfomatoid granulomatose
   • Burkitt lymfom
   • Primært effusionslymfom
   • KSHV/HHV8-positivt diffust stort B-cellet lymfom
4. Patienten har modtaget 3 eller flere tidligere behandlingslinjer for LBCL, hvor 1 behandlingslinje er defineret som 1 eller flere cyklusser af en kombinationskemoimmunterapi med eller uden forud planlagt konsolideringsterapi (strålebehandling, autolog stamcelletransplantation eller immunterapi)
5. Behov for akut lymfombehandling på grund af tumorrelaterede symptomer eller på grund af overhængende risiko for blodkar, luftveje, urinveje, mave-tarmkanalen, nerve- eller rygmarvskompression
6. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver aktuel systemisk immunsuppression
7. Aktiv sarkoidose
8. Tidligere solid organtransplantation eller forudgående allogen stamcelletransplantation (allo-SCT)
9. CD3+ T-celler fra perifert blod < 150/μL (0,15 x10^9/L) vurderet ved lymfocytundergruppeanalyse
10. Anamnese med anden aktiv malignitet end B-celle malignitet inden for 2 år før indskrivning, med undtagelse af: tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen; tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom (BCC) eller pladecellekarcinom (SCC) i huden; anden lokaliseret malignitet kirurgisk reseceret (eller radikalt behandlet med en anden behandlingsmodalitet) med kurativ hensigt

11. Forudgående behandling med:

    • genterapi (herunder CAR T-celleterapi) eller CD19-målrettet immunterapi, eller
    • purinanalog (herunder bendamustin) eller alemtuzumab inden for 6 måneder efter tilmelding, eller
    • bispecifik T-celle engager, strålebehandling eller et forsøgslægemiddel inden for 4 uger efter tilmelding, eller
    • cytotoksisk kemoterapi, systemiske kortikosteroider (ved doser på ≥ 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende), monoklonalt antistof eller antistof-lægemiddelkonjugat (bortset fra alemtuzumab) inden for 2 uger efter tilmelding.
12. Drægtig eller ammende kvinde
13. Kendt følsomhed over for immunoglobulin eller komponenter i IP
14. Nuværende eller tidligere HIV-infektion
15. Vaccination med en levende virus inden for 4 uger efter tilmelding
16. Utilstrækkeligt kontrolleret systemisk infektion

17. Serologisk status, der afspejler aktiv viral hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion som følger:

    • Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb). Patienter med tilstedeværelse af HBcAb, men fravær af HBsAg, er kvalificerede, hvis hepatitis B-virus (HBV) DNA ikke kan påvises (eller er < 20 IE/ml), og hvis de er villige til at modtage passende antiviral profylakse.
    • Tilstedeværelse af aktiv hepatitis C-infektion som bestemt af hepatitis C-virus (HCV) RNA påvist ved PCR eller nukleinsyretestning (NAT). Patienter med tilstedeværelse af HCV-antistof er kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises.
18. Nuværende New York Heart Association (NYHA) klasse 2 eller højere hjertesymptomer eller myokardieinfarkt, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for de seneste 6 måneder
19. Betydelige samtidige sygdomme, som efter Investigators mening ville gøre patienten til en uegnet kandidat til forsøget
20. Patienter, der har nedsat kapacitet eller andre forhold, der ville forhindre dem i at forstå og give informeret samtykke i overensstemmelse med ICH-GCP
21. Patienten giver ikke samtykke til at tilmelde sig et International Cellular Therapy Registry